基于吗啡啉结构分子修饰的吉非替尼类似物的合成与生物活性

摘要

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的发现极大程度上提高了非小细胞肺癌患者的生存时间与生活质量。作为首个上市的EGFR-TKIs，吉非替尼有着药效产生时间短、药效持续时间长、价格较为低廉以及受众广等优势，但抑制活性稍弱且存在着耐药性问题。相关文献显示，药物与表皮生长因子受体(EGFR)的结合能力一定程度上决定了其抑制活性，而且耐药性也与结合能力有关，而吉非替尼的作用机理显示喹唑啉6-位取代的吗啡啉基团对药物与EGFR的结合没有起到作用。为了增强药物与EGFR的结合能力，在吉非替尼吗啡啉基团上引入了多种电负性不同基团设计出了吉非替尼类似物W1-W9。 对目标化合物进行合成，以2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经过缩合闭环，脱甲基，对酚羟基进行保护，氯化亚砜氯代，与苯胺结构偶联，脱保护形成了喹唑啉母核，最后与不同的吗啡啉衍生物发生烷基化反应合成了相应的吉非替尼类似物。通过1HNMR，13C NMR，HPLC以及MS等方法对所合成的目标化合物进行了结构表征。 以EGFR以及EGFR阳性的癌细胞系A431、MDA-MB-231和A549为受试对象，对所合成的吉非替尼类似物进行体外生物活性测试。结果显示九种吉非替尼类似物对EGFR都有一定抑制活性，抑制活性强弱与吗啡啉侧链基团电负性强弱以及空间位阻有关。当侧链基团电负性增强时抑制活性也增强，但是电负性达到一定程度时抑制活性反而要变弱，其中在吗啡啉基团上引入羟甲基的W4抑制活性最强;而拥有较长的侧链时，空间位阻过大不利于与EGFR结合，导致了其抑制活性大幅减弱。在吗啡啉基团上引入了侧链且类似物为（S)-构型时对于EGFR阳性肺癌细胞系A549的抑制活性相比于吉非替尼有了明显的提升。

目录

声明

摘要

1绪论

1．1表皮生长因子受体简介以及致癌机制

1．1．1表皮生长因子受体简介

1．1．2 EGFR的致癌机制

1．2 EGFR-TKIs简介及其发展

1．2．1第一代EGFR-TKIs

1．2．2第二代EGFR-TKIs

1．2．3第三代EGFR-TKIs

1．3已上市一、二代EGFR-TKIs及其治疗效果对比

1．3．1第一代EGFR-TKIs之间的对比

1．3．2两代EGFR-TKIs之间的对比

2分子与合成路线的设计

2．1分子设计

2．2合成路线设计

2．2．1吉非替尼已有合成方法

2．2．2本文所采用合成方法

3目标化合物的合成

3．1实验所用设备与测试仪器

3．2实验所用玻璃仪器及耗材

3．3实验所用试剂与药品

3．4实验部分

3．4．1喹唑啉母核的合成

3．4．2目标化合物W1的合成

3．4．3目标化合物W2的合成

3．4．4目标化合物W3的合成

3．4．5目标化合物W4的合成

3．4．6目标化合物W5的合成

3．4．7目标化合物W6的合成

3．4．8目标化合物W7的合成

3．4．9目标化合物W8的合成

3．4．10目标化合物W9的合成

3．5本章小结

4生物活性研究

4．1测试方法介绍

4．2测试结果及数据分析

5结论

致谢

参考文献

附录