三唑类衍生物的设计合成及其负性肌力作用研究和查尔酮及氨基胍类衍生物的设计合成及抗菌、抗炎作用研究

摘要

随着人类慢性心力衰竭疾病的多发，以及临床上细菌感染以及炎症反应的不断出现，使寻找新的治疗心力衰竭疾病的药物和治疗细菌感染以及炎症的抗菌、抗炎药物成为重要课题。本论文研究工作根据药物合成法中的活性亚基拼合原理以及生物电子等排原理，将哌嗪结构以及三唑结构与三唑酮结构进行拼合，设计并合成了四个系列含有三唑类结构的目标化合物，并分别对其进行负性肌力活性研究，体外细胞毒性评价以及作用机制研究。结果显示大部分化合物在测试浓度下均表现出比上市药物美托洛尔更强的负性肌力活性。此外，我们分别将氨基胍结构与查尔酮结构，以及查尔酮电子等排体进行拼合，设计合成了9个系列含有查尔酮或氨基胍结构的目标化合物。并分别对合成的目标化合物进行了初步的抗菌活性筛选，体外抗炎活性评价，体外细胞毒性研究以及分子对接模拟等试验。结果显示本研究合成的大部分化合物均表现出了良好的抗菌和抗炎活性，并明显优于阳性对照药物。目标化合物结构均经MS和1H NMR确证，部分化合物测试了IR，13C NMR和HRMS。
　　本论文的研究工作共分三个部分，现分别概述如下:
　　一，设计并合成了4个系列共39个含有三唑类结构的目标化合物，通过测定化合物对实验家兔离体左心房搏出量的影响，初步评价了目标化合物的负性肌力活性。结果显示大部分测试化合物均表现出了不错的负性肌力活性，仅有1个化合物未表现出负性肌力活性。其中负性肌力活性最好的化合物7h，在浓度为3×10-5M时降低左心房搏出量高达-48.22±1.36％，负性肌力活性是阳性对照药美托洛尔(9.74±0.14％)的5倍，并且对实验动物心率影响甚微。体外细胞毒性实验结果表明，测试目标化合物对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出极低的细胞毒性。作用机制研究表明，目标化合物7h产生负性作用的机制可能与L-型Ca2+通道阻断剂硝苯地平(Nifedipine)一致，是通过阻断心肌细胞钙离子通道的开放，减少心肌细胞钙离子内流而发挥负性肌力作用。
　　二，设计并合成4个系列共40个含有氨基胍结构或酰腙基团的查尔酮类结构目标化合物，均经过体外抗菌实验筛选以及体外抗炎活性筛选，分别测定了四个系列化合物的抗菌活性，以及抗炎抑制活性。抗菌实验结果显示，大部分测试目标化合物均表现出了不错的抗菌活性，其中目标化合物4f和4h表现出最强的抑菌活性，对抗革兰氏阴性鼠伤寒沙门氏菌1926的最小抑菌浓度MIC值达到了1μg/mL，是阳性对照药物加替沙星的2倍，而与阳性对照药莫西沙星的抗菌效力相当。而对抗革兰氏阳性菌株(金黄色葡萄球菌503和金黄色葡萄球菌209)以及革兰氏阴性菌(大肠杆菌1924)，化合物4f和4h的最小抑菌浓度MIC值为2μg/mL，其抗菌效果等同或强于阳性对照药加替沙星和莫西沙星。对于白色念珠菌来说，化合物4f是整个目标化合物4系列中抗菌活性最好的，其对抗白色念珠菌的最小抑菌浓度达到了1μg/mL，其抗菌效力与阳性对照药物氟康唑的抗菌效力相当。而抗炎抑制活性结果表示，化合物4f的抗炎活性最好，其对炎症反应的抑制率达到了92.45％，明显优于对照药物布洛芬(87.36％)和吲哚美辛(89.38％)。此外，体外细胞毒性结果表明，测试目标化合物对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出微弱的细胞毒性，但并不影响细胞菌株的生长。通过计算机模拟分子对接情况，我们猜测本实验合成的查尔酮类衍生物的抗菌活性可能是通过抑制DNA旋转酶的活性而发挥抗菌作用。
　　三，设计并合成5个系列共36个氨基胍类目标化合物，均经过体外抗炎活性筛选。其中目标化合物23a-j系列和24a-b系列又分别测定了的抗菌活性。抗菌实验结果显示，大部分测试目标化合物均表现出了不错的抗菌活性，其中目标化合物23h表现出最强的抑菌活性，对抗金黄色葡萄球菌4220，变形链球菌3065以及真菌白色念珠菌的最小抑菌浓度达到了2μg/mL。抗菌效果仅次于阳性对照药物。此外所有测试化合物中抗炎抑制活性最好是化合物23h，其对炎症反应的抑制率达到了99.10％，明显高于对照药物布洛芬(87.36％)和吲哚美辛(89.38％)。体外细胞毒性实验结果表明，测试目标化合物对测试肿瘤细胞以及正常人体细胞均表现出微弱的细胞毒性，但并不影响细胞菌株的生长。
　　本论文目标化合物的活性筛选结果均达到了我们的预期目的，分别获得了毒性低，活性优于对照药物的可以作为治疗慢性心力衰竭以及细菌炎症的优选化合物。本工作的研究内容分别为临床上寻找治疗充血性心力衰竭的负性肌力药物以及治疗细菌感染的抗菌抗炎药物提供了一定的理论基础。

目录

声明

摘要

第一章 三唑类衍生物的设计、合成与负性肌力作用研究

第一节 前言

1．充血性心力衰竭的治疗介绍

2．研发新型心力衰竭药物的紧迫性

3．本章节的选题依据和目的

4．本章节的主要内容及研究意义

第二节 含三唑结构目标化合物的合成与活性评价

1．实验设计

2．合成实验部分

3．负性肌力作用研究

4．体外细胞毒性评价

5．化合物7h的负性肌力作用机制研究

6．小结

第二章 查尔酮和氨基胍类衍生物的合成与活性评价

第一节 前言

1．抗菌和抗炎药物介绍

2．研发新型抗菌以及抗炎药物的紧迫性

3．本章节的选题依据和目的

4．本章节的主要内容及研究意义

第二节 查尔酮类衍生物的合成与抗菌、抗炎活性研究

1．实验设计

2．合成实验部分

3．抗菌生物活性研究

4．体外抗炎生物活性评价

5．体外细胞毒性评价

6．分子对接模拟

7．小结

第三节 氨基胍类衍生物的合成与抗菌、抗炎作用研究

1．实验设计

2．合成实验部分

3．抗菌活性研究

4．体外抗炎活性评价

5．体外细胞毒性评价

6．小结

第三章 总结

参考文献

致谢

附录