银杏叶提取物及贯叶连翘对伏立康唑和安非他酮药代动力学的影响及其在中草药-药物相互作用中的意义

摘要

中草药用于疾病治疗和保健的历史悠久。一般认为天然药物比合成药物安全导致中草药在世界范围内的使用越来越广泛，但中草药同样具有潜在的药物相互作用。一些中草药可能诱导或抑制肝脏细胞色素P450（CYP）药物代谢酶，从而引起自身及其他合用药物代谢的改变，可能导致药物不良反应和药物相互作用。因此，为了公众的安全，有必要深入研究中草药-西药间相互作用，特别是对常用的中草药的研究显得尤为重要。 银杏叶提取物（Ginkgobilobaextract，GBE）是目前使用最为广泛的中草药之一。银杏叶提取物具有抗氧化、清除自由基、抗血小板活化因子、调节血管活性、增加血流量、神经保护等主要药理作用。银杏叶提取物与其他药物合用是否产生药物相互作用得到关注。银杏叶提取物与其他药物合用，可能通过影响肝药酶的活性发生药物相互作用，其中银杏叶提取物对肝药酶的诱导或抑制作用的研究较为深入。有报道银杏可以诱导健康受试者中奥美拉唑的羟化代谢，并与CYP2C19基因型相关。因而，当银杏与奥美拉唑或与CYP2C19的其他底物如伏立康唑合用时，有可能导致后者血药浓度降低及治疗失败。 伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，主要适用于治疗严重的真菌感染。伏立康唑主要经CYP2C19、CYP3A4代谢，少量经CYP2C9代谢。CYP2C19呈现遗传多态性，根据该酶活性大小，人群有强代谢者（EMs）和弱代谢者（PMs）之分。 有报道银杏叶提取物能极大地增加大鼠肝脏的CYP酶的含量和CYP2BmRNA的表达，摄入银杏叶提取物也可诱导大鼠肝脏多种CYP酶的表达，尤其是CYP2B型酶的表达。 贯叶连翘（StJohn'swort，SJW）是一种常用来治疗轻到中度抑郁症的植物提取药。1998年，贯叶连翘在欧洲的销售额达到了60亿美元。作为一种传统的天然制剂，贯叶连翘一直被认为是安全有效药物。然而，自1998年以来，陆续的病例报告和临床研究表明，贯叶连翘有明显的药物相互作用，其中包括免疫抑制剂环孢霉素A和他克莫司，抗癌药伊马替尼，抗高血压药维拉帕米和他林洛尔、抗抑郁药阿米替林、抗真菌药伏立康唑等。 贯叶连翘对CYP450药物代谢酶的诱导是该药导致临床常见药物相互作用的重要原因。孕激素受体（pergnanexreceptor，PXR）为核受体超家族成员，主要在肠道与肝脏组织中表达。贯叶连翘是一种作用显著的诱导剂，其中含有孕激素受体PXR激动物质如贯叶金丝桃素，并通过PXR诱导靶基因表达，使CYP286表达增强。 安非他酮是一种抗抑郁药和戒烟药，主要通过CYP286代谢成羟化安非他酮。因安非他酮是CYP286的底物，我们推测当与CYP286的诱导剂如银杏叶提取物和贯叶连翘合用时安非他酮的药代动力学可能会受到一定程度影响。 基于以上研究背景，本课题旨在CYP2C19强代谢者和弱代谢者中研究CYP2C19诱导剂银杏叶提取物对伏立康唑药动学的影响；研究两大广泛应用的中草药银杏叶提取物和贯叶连翘对CYP286的底物安非他酮药动学的影响。为伏立康唑和安非他酮的临床合理应用提供理论基础。 本课题的主要研究结果如下： 1.本文研究了银杏叶提取物对健康男性受试者体内伏立康唑药代动力学的影响。通过CYP2C19强代谢者和弱代谢者伏立康唑单用和银杏叶提取物与伏立康唑合用的自身对照研究证明，银杏叶提取物120mg一天两次共服用12天后，银杏叶提取物对伏立康唑的主要药动学参数药时曲线下面积、最大血药浓度、半衰期无明显影响，其血药浓度曲线接近，差异无显著性，提示健康受试者口服银杏后没有对单剂量伏立康唑的代谢产生重大的影响。此外，本次研究的结果再次证实了在CYP2C19野生型纯合子与突变型纯合子之间其底物伏立康唑的药物代谢动力学特征存在显著性差异。 2.本文研究了银杏叶提取物对健康男性受试者体内安非他酮药代动力学的影响。研究结果表明连续服用14天银杏叶提取物前后，安非他酮的AUC和清除率以及羟化安非他酮的AUC无显著性改变（P>0.05），提示银杏叶提取物对健康受试者体内安非他酮的代谢不会产生极大的影响。 3.本课题研究的目的是在健康受试者中探讨连续口服贯叶连翘（325mg/次，一天三次）14天后对单剂量安非他酮药代动力学的影响。主要的结果是首次发现14天的贯叶连翘治疗可极大地增加安非他酮的清除并相应地降低了安非他酮的AUC（P<0.05）。 总之，本项目在健康受试者中研究银杏叶提取物对伏立康唑药动学的影响及银杏叶提取物和贯叶连翘对安非他酮药动学的影响，有利于中草药基础理论的深入和发展，同时为临床合理使用伏立康唑和安非他酮提供了实验依据和理论指导。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 银杏叶提取物对伏立康唑在CYP2C19强代谢者和弱代谢者体内药动学的影响

摘要

1.研究背景

2.材料与方法

3.结果

4.讨论

5.结论

第二章 银杏叶提取物对安非他酮在健康受试者体内药代动力学的影响

摘要

1.研究背景

2.材料与方法

3.结果

4.讨论

5.结论

附表及附图

第三章 贯叶连翘对安非他酮在健康受试者体内药代动力学的影响

摘要

1.研究背景

2.材料与方法

3.结果

4.讨论

5.结论

附表及附图

参考文献

综述一 伏立康唑的药代动力学及其与其他药物间的相互作用

综述二 贯叶连翘的药物相互作用

致谢

攻读学位期间主要成果