基于通路分析的中国汉族人群身高全基因组关联研究

摘要

人类身高是一个复杂的数量性状，它由遗传因素和环境因素共同决定，遗传因素起主要作用，其遗传率在75％以上。身高在人体生长发育中是一个重要的生理指标，与很多复杂疾病相关(如糖尿病、骨质疏松症和癌症等)。探索身高的遗传机制有助于阐明身高相关复杂疾病的发病机理，为这些疾病的预防和治疗提供依据。目前，单变量的全基因组关联研究广泛用于基因的鉴定，该法利用均匀分布在基因组的分子标记定位与鉴定疾病或性状的候选基因。全基因组关联研究也鉴定一些身高的候选基因，但还有大量的与身高相关的基因仍未发现。此外，单变量的全基因组关联研究只能检测单个标记与表型间的关联，忽略了基因间的相互作用，它很难检测到那些弱效应的基因。最近，有研究人员开发了基于通路/基因集合的全基因组关联分析方法，该法能有效的检测已知通路/基因集合与表型间的关联，将有利于发现那些弱效应的基因。目前，基于通路分析的全基因组关联研究开展得还很少，尤其是在身高遗传学领域。为了探究身高的遗传学机制，本研究采用这种方法开展身高的基因通路全基因组关联研究。
　　 本研究选用1627个无血缘关系中国汉族人进行初始基于通路分析的全基因组关联研究，然后在2286个无血缘关系白种人重复验证分析。采用含有909622个SNPs探针的Affymetrix GeneChip HumanMapping SNP6．0芯片进行DNA基因分型。从KEGG，BioCarta，GeneOntology和Ambion GeneAssist Pathway Atlas4个公共通路数据库中挑选了1007条有注释的通路/基因集合。在中国汉族人中发现52条通路/基因集合达到了显著水平(P<0．05)，其中只有Rho细胞运动信号通路通过了多重检验校正(原始p值=0．001、qFDR=0．023、PFWER=0．024)。在白种人中进行了验证分析，但是Rho细胞运动信号通路没有重复(p=0．654)，可能是由于人群种族遗传差异造成的结果。在该通路的基因间进行了基因—基因交互作用分析更深入地确认Rho细胞运动信号通路与身高的关联；结果发现286个相互作用与身高相关(p<0．01)，基因间都存在相互作用、彼此互相联系构成一个网络系统。Rho细胞运动信号通路中部分基因(如：v—src肉瘤病毒癌基因SRC)和凝溶胶蛋白基因(GSN)具有骨代谢调节功能，这表明Rho细胞运动信号通路可能在调节骨骼生长发育过程中影响身高。
　　 本研究采用基于通路的全基因组关联分析方法对身高基因的鉴定，并首次发现Rho细胞运动信号通路在中国人群中与身高变异有关。此结果加深了我们对身高的认识，为今后的同类研究奠定了基础。

目录

文摘

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第一章 人类身高的遗传学研究进展

1.1 研究人类身高的意义

1.1.1 遗传模型:身高

1.1.2 身高与疾病

1.2 人类身高的遗传学研究

1.2.1 人类身高研究中的分子标记

1.2.2 人类身高的单变量分析

1.3 信号通路全基因组关联研究

1.4 本研究的内容及目的

第二章 基于通路分析的中国汉族人群身高全基因组关联研究

2.1 样本

2.1.1 中国汉族人群样本

2.1.2 白种人样本

2.2 身高测量

2.3 分子实验

2.3.1 DNA的提取

2.3.2 DNA的浓度测定

2.3.3 DNA质量的检测

2.3.4 全基因组分型

2.3.5 质量控制

2.4 身高与通路的全基因组关联统计分析

2.4.1 信号通路/基因集的来源和选择标准

2.4.2 群体分层分析与协变量校正

2.4.3 基于通路的全基因组关联分析

2.4.4 基因-基因交互作用分析

2.5 结果

2.5.1 样本的基本特征

2.5.2 DNA琼脂糖胶电泳结果

2.5.3 通路的全基因组分析结果

2.5.4 基因间交互作用分析结果

2.6 讨论

结语

参考文献

附录

己发表和投递的SCI文章

缩写表

致谢