PF0713的合成研究以及针对sigma-1受体的间二氮杂萘类化合物研究

摘要

疼痛一直是困扰并折磨着人类的一大问题，本文从疼痛这一问题作为切入点，探讨了麻醉、镇痛这两方面的问题。
　　PF0713即(R,R)-2,6-二仲丁基苯酚，是在丙泊酚的基础上开发的一种新型烷基酚类静脉麻醉类药物，与丙泊酚相比，具有给药剂量更低，疼痛感降低的优势。鉴于目前PF0713的制备无系统性的研究。本文在总结了目前丙泊酚和2,6-二仲丁基苯酚制备方法的基础上，研究了基于Claisen重排机理的制备2,6-二仲丁基苯酚中的应用。本文设计的路线与基于傅克反应机理的制备2,6-二仲丁基苯酚的路线相比，具有副产物较少、反应条件温和等优势。同时，基于目前手性拆分PF0713的方法，本文直接利用手性填料手性拆分2,6-二仲丁基苯酚从而获得PF0713的方法，并相较于现有分离方法更为简便。
　　Sigma-1受体是目前医药领域研究的一大热点。本文在现有 sigma-1受体3D-QSAR模型的基础上设计了一系列间二氮杂萘类化合物。通过体外筛选，研究其构效关系，优选出候选药物分子，并研究候选药物分子的作用机制、量效关系，以求获得具有自主知识产权，新型的具有镇痛潜力的药物分子。
　　（1）定向设计合成39个间二氮杂萘类化合物，未见文献报道。所得化合物结构经核磁、质谱确证。
　　（2）通过体外 sigma-1和 sigma-2受体结合实验，对化合物进行筛选，发现9个化合物对sigma-1受体有较强的亲和力，并且与sigma-2受体的亲和力较弱。根据筛选结果总结出该类化合物的构效关系。
　　（3）对优选出化合物zjc04和zjc14进行更进一步的功能性实验。结果表明，优选化合物zjc04和zjc14均为sigma-1受体拮抗剂。
　　（4）对优选出化合物zjc04和zjc14体内动物模型研究。结果表明，化合物zjc04有明显的镇痛活性。化合物zjc04是新型sigma-1受体拮抗剂，选择性高，具有明显镇痛活性，具有发展为新型镇痛药物的潜力。

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1 绪论

1.1 引言

1.2 麻醉药发展简述

1.3 丙泊酚

1.4 手性合成与手性拆分

1.5 PF0713的研究进展

1.6 sigma-1受体简介

1.7 与sigma-1受体相关的疾病学研究

1.8 选题依据

2 PF0713的合成研究

2.1 烷基酚类物质合成总结

2.2 以傅克反应为基础的2,6-二仲丁基苯酚的合成路线研究

2.3 2,6-二仲丁基苯酚的合成路线设计

2.4 2,6-二仲丁基苯酚的合成及相关结果的讨论

2.5 PF0713的拆分路线总结及PF0713的获得

3 间二氮杂萘类化合物的设计与合成

3.1 针对sigma-1受体的间二氮杂萘类化合物的设计

3.2 针对sigma-1受体的间二氮杂萘类化合物的合成与讨论

3.3 合成的间二氮杂萘类终产物的结构、编号及其核磁数据

3.4 间二氮杂萘类终产物的合成路线总结

4 间二氮杂萘类化合物的活性评价

4.1 自制间二氮杂萘类终产物的体外活性评价方法及过程

4.2 自制间二氮杂萘类终产物的体外活性评价结果及讨论

4.3 优选化合物的体内活性评价结果

5 结果与展望

5.1 结果

5.2 展望

致谢

参考文献

附录1 硕士期间所发表的文章

附录2 部分化合物的结构表征数据