配体调控的钯催化选择性合成α-,β-芳基吖丁啶类化合物

摘要

α-位和β-位芳基取代的吖丁啶类化合物都是重要的药物活性中间体。本论文主要研究了钯催化N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷的芳基化反应以选择性合成α-位和β-位芳基取代的吖丁啶类化合物。这种区域选择性由配体控制，以PPh3为配体时，主要得到β-位芳基取代的吖丁啶类化合物，当配体为Cy-JohnPhos时，高选择性的生成了α-位芳基取代的吖丁啶类化合物(Scheme1)。此处公式省略
　　Scheme1 Ligand-controlled regioselective synthesis ofα-andβ-arylazetidines
　　1.配体调控选择性合成α-位芳基取代的吖丁啶类化合物
　　氩气保护下，1 equiv.的吡啶硼酸酯与2 equiv.的N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷，5 mol％的Pd2(dba)3，10 mol%的Cy-JohnPhos，3 equiv.的Cs2CO3在3 mL的DMF/H2O(15:1)中，80℃的油浴条件反应24 h是选择性合成α-位芳基吖丁啶类化合物的最优条件。该方法可得到中等收率（高达62%）以及较好选择性(α:β高达98:2)的α-位芳基取代的吖丁啶类化合物。此反应条件具有较好的底物适应性，对含有烷氧基、腈基、酯基等基团的底物都能适用(Scheme2)。此处公式省略
　　Scheme2 The regioselective synthesis ofα-arylazetidines
　　2.配体调控选择性合成β-位芳基取代的吖丁啶类化合物
　　氩气保护下，1.5 equiv.的吡啶硼酸酯与1 equiv.的N-Boc-3-碘代氮杂环丁烷，5 mol%的Pd(PPh3)4，2 equiv.的K3PO4在3 mL的DMF/H2O(15:1)中，60℃的油浴条件反应24 h是选择性合成β-位芳基吖丁啶类化合物的最优条件。该条件下可得到中等到高收率（高达92%）以及高选择性(α:β高达8:92)的β-位芳基取代的吖丁啶类化合物。此反应条件也有很好的底物适应性，对含有腈基、酯基、环烷基、氨基等基团的底物都能适用(Scheme3)。