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pH调节K2P通道离子选择性机制的研究

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第一章 绪论

第二章 双孔钾离子通道简介

2.1 离子通道的基本特征和分类

2.2 双孔钾离子通道的基本特征

2.3 TWIK通道特性

2.3.1 TWIK通道的离子选择性具有pH敏感性

2.3.2 pH介导组氨酸质子化

第三章 分子动力学模拟

3.1 分子动力学模拟简介

3.2 操控分子动力学模拟简介

第四章 双孔钾离子通道pH依赖性离子选择的分子机制

4.1 TWIK-1通道三维结构的构建

4.2 TWIK-1通道三维结构的优化与平衡

4.3结果分析

4.3.1 pH改变影响了K2P通道离子选择性

4.3.2 pH改变了His-112质子化水平并诱导其侧链构象变化

4.3.3 His-112侧链变构的分子机制

第五章 α-螺旋氨基酸使用偏好及其稳定性关系

5.1 问题提出

5.2 研究方法

5.3 结果及分析

第六章 结论

参考文献

攻读学位期间所取得的相关科研成果

致谢

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摘要

TWIK-1通道属于双孔钾离子通道(Two-Pore Domain Potassium Channels,K2P)家族一员,在调节细胞兴奋性等方面起着重要作用,广泛分布于肾脏、大脑和肺等多种组织中。TWIK-1通道的功能可受多种生理因素或药物的调节,如脂质、药物、神经递质、机械牵张等。细胞所处环境的pH也是影响通道功能的重要因素之一,研究表明,由于TWIK-1通道的离子选择性具有pH依赖性,pH值降低时,TWIK-1通道对Na+的通透性增加,由于功能性实验只能对通道进行宏观性研究,而不能进行微观的分子机制研究,因此pH值调节TWIK-1通道离子选择性的分子机制尚不清楚。
  本文采取了分子动力学和操控分子动力学模拟相结合的理论研究方法,对pH调控K2P通道离子选择性的分子机制进行了探索性研究,得到一些有价值的结果:
  1. K2P通道在酸性环境下离子选择性发生了改变:K2P通道对钠离子的通透性增加。
  2.由pH引起的K2P通道选择性过滤器端口处组氨酸(His)质子化改变了组氨酸侧链指向,进而改变其与周围氨基酸的相互作用,导致通道内部弱相互作用网络发生变化,最终改变K2P通道的离子选择性。
  3.阐释了α-螺旋的稳定性与其氨基酸构成关系:螺旋内部同电性氨基酸的静电斥力会降低α-螺旋的稳定性。
  本文采用分子模拟的方法,以TWIK-1通道为研究对象,对pH调控K2P通道的离子选择性的机制进行了探索性研究,得到了上述有意义的结果,这些工作对揭示pH调节TWIK-1及其他K2P成员功能的研究具有启迪意义。

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