基因转录调控中噪声效应的研究

摘要

越来越多的生物实验技术和理论研究发现基因表达调控是个非线性随机过程，外界噪声是不可忽略的。现已有大量的实验和理论研究阐明了噪声对非线性系统的影响，并发现噪声可诱导相变，产生随机共振等现象，所以展开这方面的研究有着十分重要的意义。在本论文中我们把随机噪声理论应用到基因转录调控模型中，通过求解相应的Langerin方程和Fokker～Planck方程来研究内外噪声对基因转录调控的影响。我们讨论了基因转录过程中调控蛋白的动力学模型，以及该模型中转录率、降解率和合成率等控制参数的随机涨落对基因转录“开-关”机制的调控；同时探讨了这些噪声之间相互关联程度对基因表达在多稳态之间跃迁的影响。从非线性动力学的角度来解释某些与基因转录调控有关的现象。 本论文主要包括四大部分： 首先，我们对基因转录过程中噪声的起源、分类及作用等进行了探讨。基因转录中存在内外噪声；内噪声通常是由于在转录和翻译过程中随机反应事件而导致的一个随机涨落；而外噪声是由于其他细胞成份数目的随机涨落引起的，进而间接导致另一个特殊基因表达的变异。在基因表达过程中噪声最重要的意义就在于尽管反应的初始条件相同，并经历相同的时间，不同的细胞却将沿着截然不同的路径演化。具有相同遗传因子的细胞和器官，尽管他们暴露在相同的环境下，但由于噪声的作用其表型却呈现出显著的差异。 其次，我们总结了基因转录的调控机制，基因转录调控模式包括真核和原核两种。在真核基因转录调控中，调控蛋白(又称转录因子)起阻遏和激活作用或兼有两种作用，但总体上来说是以激活蛋白的作用为主。在原核基因转录调控中，根据调控机制的不同可分为负转录调控和正转录调控，且两种调控同等重要。 第三，我们在Smolen等人建立的转录激活物的动力学模型基础上进一步研究了加性和乘性噪声对该模型的影响。我们从理论和数字上分析发现乘性噪声可明显的影响系统的稳态概率分布。使得系统从双稳态跃迁到单稳态。而加性噪声降低了转录激活蛋白的合成效率。而噪声关联对基因转录可起到一个“诱导”作用。乘性和加性噪声之间的正关联会抑制基因转录，而它们之间的负关联会促进基因转录。 最后，我们详细讨论了一个比较简单的原核基因转录调控模型-λ噬菌体感染大肠杆菌后演化的两种途径受内外噪声的影响。通过研究溶原体中阻抑物浓度的调控作用，发现转录率参数的涨落可直接影响cI基因转录的“开-关”机制。在溶原化和裂解调控中，噪声可使得调控蛋白CI和Cro的浓度发生振荡，在适当的噪声强度下甚至可引起随机振荡现象。另外我们探讨了调控蛋白CI和Cro降解率的涨落对其概率分布的影响，发现当降解率的噪声强度很大时可破坏系统原有的演化方向。

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绪论

第1章基因转录调控中的随机噪声及数学建模

1.1细胞过程中的随机性

1.2细胞内随机性的存在依据

1.3随机性的起源

1.4噪声的表现及其重要性

1.5随机现象的非线性行为

1.6基因转录调控中随机模型建立的必要性

1.7基因转录调控中随机模型的研究进展

1.8本论文所采用的基因转录调控的随机模型

第2章基因转录调控机制

2.1基因转录的基本过程

2.2转录基本过程中的几个概念

2.3转录过程的调控机制

2.4原核基因转录调控机制

2.5真核基因转录调控机制

2.6原核和真核转录机制的区别

2.7小结

第3章真核基因转录调控机制中的乘性和加性噪声效应

3.1真核基因转录调控中噪声的研究进展

3.2真核基因转录中乘性和加性噪声的作用

3.3动力学模型

3.4乘性噪声作用于该模型

3.5加性噪声

3.6噪声关联

3.7不同参数下稳态概率分布

3.8小结

第4章λ噬菌体中基因转录调控机制受噪声效应的影响

4.1λ噬菌体的介绍

4.2λ噬菌体感染宿主细菌后的两种生长方式

4.3溶原化和裂解方式的转化开关机制

4.4λ噬菌体基因调控的三个不同方面

4.5调控过程中的几个概念

4.6 CI和Cro蛋白的调控作用

4.7溶原体中CI蛋白的结合及其转录调控机制

4.8溶源化和裂解途径的转录调控机制

4.9小结

第5章结论与展望

5.1主要结论

5.2展望

附录—随机理论

博士期间发表和完成的论文

致谢