高强度聚焦超声治疗恶性实体肿瘤实验研究及临床应用

摘要

据WHO预测，恶性肿瘤将成为21世纪危害人类健康的头号杀手。但就目前情况而言，对于一些肿瘤特别是中晚期肿瘤，任何一种常规治疗(手术切除、化学疗法或放射疗法)均不能单独成为根治肿瘤的手段。高强度聚焦超声(highintensity focused ultrasound，HIFU)是利用超声声束的方向性、穿透性、可汇聚性等特点，将体外低能量超声聚焦于体内肿瘤靶区处，通过产生瞬态高温效应、空化效应等，使焦域处肿瘤靶组织发生凝固性坏死，而周围组织极少或不受损伤，达到无创“切除( ablation)”肿瘤目的。HIFU技术已被称为聚焦超声外科技术(Focused Ultrasound Surgery，FUS)，该技术的特点在于不仅可以精确“切除”病变组织，而且还无需侵入组织内部，因此，它顺应了有创外科向微创和无创外科发展的方向。目前HIFU在恶性肿瘤的治疗方面研究较多，临床广泛应用于良性前列腺肥大、前列腺癌、肝癌、骨肿瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等的治疗，但临床研究比较浅薄，还没有对肢体骨肉瘤HIFU保肢治疗的长期随访研究，也没有HIFU对浅表恶性肿瘤治疗的明显优越性给予详细的阐述，本研究将重点讨论HIFU临床治疗的安全性和有效性。
　　 目的：探讨高强度聚焦超声(HIFU)消融肝肿瘤的早期病理特点，明确HIFU与动脉栓塞化疗(TACE)联合治疗大肝癌的临床疗效以及影响生存的预后因素。
　　 方法：10只VX2兔肝肿瘤接受HIFU治疗，采用组织病理学方法观察HIFU治疗肝肿瘤的变化。89例原发性大肝癌患者分为两组(1) TACE与HIFU联合组44例，在TACE治疗后2～3周，接受HIFU治疗；(2)单纯TACE组45例。肿瘤最大径5.0～16.5cm，平均(9.4±2.8)cm，计142个瘤块，多发病灶者选其中最大径肿瘤为观察目标。两组病例的平均年龄、病灶大小、肿瘤TNM分期以及肝功能分级差异无显著性意义。观察治疗前后病人临床症状、肿瘤标志物(AFP)、肿瘤影像学(MRI或CT或PET)等变化，对患者进行随访以评估治疗后肿瘤凝固性坏死、肿瘤大小、局部复发率和长期生存预后。
　　 结果：HIFU治疗后VX2肝肿瘤组织呈边界清楚的凝固性坏死。TACE与HIFU联合组44例，CR12例(27.3％)，PR20例(45.5％)，SD7例(15.9％)，PD5例(11.3％)，总有效率为72.8％。单纯TACE组45例，CR4例(8.9％)，PR16例(35.6％)，SD15例(33.3％)，PD10例(22.2％)，总有效率为44.5％，两组之间有统计学差别(P<0.05)。TACE与HIFU联合组和单纯TACE组1、2、3、5年总生存率分别是72.7％，50.0％，31.8％，11.4％和47.2％，16.7％，2.8％，0％，两组之间有统计学差别(P<0.05)。TACE与HIFU联合组和单纯TACE组1、2、3、5年无瘤生存率分别是34.1％，18.2％，9.1％，0％和13.9％，5.6％，0％，0％，两组之间有统计学差别(P<0.01)。门静脉癌栓、TNM分期和Child-Pugh是TACE联合HIFU治疗原发性肝癌的独立预后因素。
　　 结论：HIFU能够使VX2肝肿瘤组织凝固性坏死。TACE与HIFU联合治疗大肝癌的疗效明显优于单纯TACE，可提高肿瘤坏死率并延长患者生存期。门静脉癌栓、TNM分期和Child-Pugh是TACE联合HIFU治疗原发性肝癌的独立预后因素。
　　 第二部分、高强度聚焦超声原位灭活浅表恶性肿瘤实验研究和临床近期疗效
　　 目的：研究高强度聚焦超声无侵袭性原位灭活浅表恶性肿瘤有效性和可行性。
　　 方法：12只VX2移植性浅表(乳腺)肿瘤兔接受HIFU治疗，采用组织病理学方法观察HIFU治疗后移植性浅表(乳腺)肿瘤的变化。38例浅表恶性肿痛接受HIFU治疗，肿瘤最大径为1.5～18 cm，其中肿瘤最大径≤3 cm7例(18.42％)，>3 cm、≤5 cm4例(10.53％)，>5 cm、<10 cm15例(39.47％)，≥10 cm12例(31.58％)。HIFU治疗肿瘤按点-线-面-体方式。通过影像学(B超、MRl或CT或PET-CT)观察HIFU治疗前和治疗后肿瘤体积和活性的变化，评价HIFU原位灭活浅表恶性肿瘤疗效，按NRS评分法观察HIFU改善肿瘤疼痛的效果。
　　 结果：HIFU治疗后VX2移植性浅表(乳腺)肿瘤组织呈凝固性坏死。肿瘤直径≤5cm，HIFU治疗CR100％(11/11)；肿瘤直径>5cm，CR25.92％(7/27)、PR14.82％(4/27)、MR33.33％(9/27)、SD14.82％(4/27)、PD11.11％(3/27)。HIFU治疗前肿瘤体积(202.63±230.43)cm3与治疗后6～8周体积(188.08±215.76)cm3比较没有统计学差别(P>0.05)。HIFU治疗前肿瘤的活性体积(202.63±230.43)cm3与治疗后活性体积(127.59±189.74)cm3比较有明显差别(P<0.001)。32例有肿瘤疼痛症状，治疗前疼痛评分为：4.39±2.36，治疗后90.06％(29/32)患者疼痛症状完全缓解，100％患者疼痛明显缓解，治疗后疼痛评分为0.19±0.54(P<0.001)。
　　 结论：HIFU对浅表恶性肿瘤无侵袭性原位灭活的疗效是肯定和显著的。
　　 第三部分、高强度聚焦超声消融恶性骨肿瘤的实验和临床研究
　　 目的：探讨高强度聚焦超声无创消融治疗恶性骨肿瘤的有效性和安全性。
　　 方法：12只VX2移植性骨肿瘤兔接受HIFU治疗，采用组织病理学方法观察HIFU治疗后移植性骨肿瘤的变化。临床观察25例恶性骨肿瘤患者HIFU治疗前后临床表现、生化指标、影像学等变化及并发症，对患者进行随访以评估治疗后肿瘤凝固性坏死和长期生存预后。
　　 结果：HIFU治疗后VX2移植性骨肿瘤组织凝固性坏死。恶性骨肿瘤患者HIFU治疗后临床表现、生化指标都明显改善，并发症少而轻微。24例肿瘤疼痛患者，HIFU治疗后87.50％(21/24)疼痛完全缓解，100％(24/24)疼痛明显缓解。原发性恶性骨肿瘤HIFU治疗CR6(46.2％)、PR5(38.4％)、MR1(7.7％)、PD1(7.7％)，总有效率84.6％；转移性恶性骨肿瘤HIFU治疗CR5(41.7％)、PR4(33.3％)、MR1(8.3％)、SD1(8.3％)、PD1(8.3％)，总有效率75.0％；原发性恶性骨肿瘤和转移性恶性骨肿瘤HIFU治疗后1、2、3、5年总生存率分别是100.0％，84.6％，69.2％，38.5％和83.3％，16.7％，0％，0％，两组之间有统计学差别(P<0.01)。
　　 结论：HIFU能够安全有效无侵袭的消融灭活骨肿瘤和明显缓解骨肿瘤疼痛，同时HIFU联合化疗治疗原发性骨肉瘤值得推广应用。

目录

文摘

英文文摘

声明

前 言

第一部分 高强度聚焦超声治疗肝癌的疗效研究

第一节 高强度聚焦超声消融肝VX2瘤的早期病理变化

第二节 高强度聚焦超声与动脉栓塞化疗联合治疗大肝癌的临床疗效及预后因素分析

第二部分 高强度聚焦超声原位灭活浅表恶性肿瘤实验研究和临床近期疗效

第一节 高强度聚焦超声原位灭活兔浅表VX2肿瘤早期病理变化

第三部分 高强度聚焦超声消融恶性骨肿瘤实验和临床研究

第一节 高强度聚焦超声消融兔移植性骨肿瘤早期病理变化

第二节 高强度聚焦超声消融恶性骨肿瘤的临床研究

总 结

展 望

参考文献

附 图

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致谢