罗格列酮对2型糖尿病患者支架内再狭窄预防作用的临床研究

摘要

经皮腔内冠状动脉成形术(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty,PTCA)及腔内支架置入术(PTCA+Stent)是如今冠心病的主要介入治疗手段,能即刻缓解患者的临床症状,同时亦会引起冠状动脉的损伤,术后支架内再狭窄(In-stent restenosis,IRS)是此项介入治疗技术带来的一个新的临床问题,严重影响了PTCA这一有效治疗方法的远期疗效。
　　 糖脂代谢紊乱、炎症在冠心病和RS的发生过程中发挥着重要作用,其中又以 2 型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2DM)患者为主。胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)是冠心病和RS发生、发展的中心环节,有研究发现RS患者中80％以上合并有T2DM,而T2DM患者RS发生率是非T2DM患者的两倍,糖尿病对RS的影响可能继发于胰岛素对血管平滑肌细胞(Smooth muscle cells,VSMCs)增殖的影响。冠状动脉损伤后促进了体内细胞反应性地释放炎症因子,而这些炎症因子与IRS密切相关,所以预防PCI术后RS时应重视炎症的作用。
　　 罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)属噻唑烷二酮类(Thiazolidineidiones,TZDs)药物,是一种过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(PPAR-γ)特异性激动剂,作为胰岛素增敏剂通过增强胰岛素敏感性,改善IR,促进靶组织肌肉、肝脏和脂肪组织中糖的转运及脂肪分解,不仅用于T2DM的临床治疗,其抗炎、抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)作用亦受到了重视,正逐渐用于临床AS合并糖尿病患者的二级预防；并通过升高血浆脂联素(Adiponectin,APN)、降低血浆内皮素(Endothelial,ET)水平预防PCI术后的RS。
　　 由于不是所有的T2DM患者都有IR,因此,糖尿病患者的冠脉支架植入的选择,以及RSG对T2DM患者IRS的干预效果可能因人而异,这需要临床资料的论证。
　　 目的：
　　 1、检测患者术前及术后随访期间复查冠状动脉造影(Coronaryarteriongraphy,CAG)时各项实验室指标、血浆标本血管活性物质(APN、ET)的含量,了解冠心病合并T2DM患者血生化状态,并对PCI前后血浆APN、ET的动态变化进行统计学分析。
　　 2、观察胰岛素增敏剂RSG是否可以通过提高患者体内APN的表达水平,干预保护PCI术中受损的血管内皮细胞、抑制平滑肌细胞的过度增殖等,探讨RSG干预冠脉介入术后血管RS的可能机制。
　　 3、记录术后随访期间患者临床心血管事件的发生情况,分析RSG的干预可能对PCI术后的RS起到了积极作用。
　　 方法：
　　 1、研究对象及分组 选择2009年3月至2009年12月期间,在广州军区武汉总医院心内科住院有行PCI术的适应症,合并有糖尿病的冠心病患者。同时除外合并各种严重感染、其他免疫功能异常、严重心肺肝肾疾病患者以及住院期间临床资料不完整和术后失访的患者。
　　 入院后均择期行CAG,依据患者术中即刻造影显示的冠状动脉病变情况酌情行PCI术。术后随机分为RSG干预组40例,男22例,女18例,平均年龄69.03±9.44岁；对照组32例,男23例,女9例,平均年龄64.13±9.76岁。
　　 2、诊断标准(1)冠心病符合世界卫生组织WHO制定的诊断标准:与病变相邻的参考血管相比,至少有1支主要冠状动脉血管或分支直径狭窄程度≥50％,确诊为冠心病；(2)糖尿病采用美国糖尿病协会ADA2007版诊疗标准:患者既往使用口服降糖药及/或(皮下注射)胰岛素或两次空腹血糖均≥7.0mmol/L,则诊断为糖尿病；(3)高血压诊断采用1999年世界卫生组织/国际高血压联盟(WHO/ISH)标准:在未使用抗高血压药物的情况下,收缩压≥140mmHg,舒张压≥90mmHg；既往有高血压史,目前正在使用抗高血压药物,现血压虽未达到上述水平,亦应诊断为高血压；(4)高血脂诊断标准采用血脂异常防治对策专题组“血脂异常防治建议标准”:TC≥5.72mmol/l；TG≥1.7mmol/L:LDL≥3.64mmol/L；HDL≤0.91mmol/L；(5)RS分为临床RS和造影RS两大类:临床RS可导致心绞痛复发或出现心肌缺血的客观证据:造影RS更常见,指复查CAG时病变血管处扩张的节段出现50％以上的狭窄。
　　 3、所有患者入院后及时采集病史,针对患者基础疾病状态给与相应对症支持治疗(扩张冠脉、抗凝、抗血小板、降压、降糖、降脂、营养心肌、改善微循环等)。个体化治疗术前将血压、血糖、血脂控制达标,筛选手术适应症。患者签署手术协议书。
　　 4、术前完善各相关指标检测 血糖、血脂、血生化、凝血功能等的测定,并留取清晨空腹肘静脉血,离心得血浆标本,-80℃保存,统一检测。术前24-48h至术后48h内停用有肾毒性的药物(双胍类、某些抗生素、非甾体类消炎药、环孢菌素等),以避免对比剂肾病的发生和发展。
　　 5、术后将患者随机分为RSG干预组和对照组 两组患者年龄、性别、基础疾病特点、CAG显示的血管病变部位、性质、程度及所用支架类型[药物涂层支架(Drug-eluting stents,DES)]相匹配。术后口服氯吡格雷75mg/d至少1年,置人3个以上支架的患者至少服用2年；肠溶阿司匹林300mg/d,3个月后改为100mg/d,终生服用；饮食和/或药物控制血糖、血脂、血压。
　　 RSG 干预组:在常规基础疾病用药基础上(抗凝、抗血小板、扩冠脉、调脂、降糖、降压等),加用RSG片4mg口服,1/日,连续服用6个月。
　　 对照组:针对其基础疾病情况进行对症支持治疗(抗凝、抗血小板、扩冠脉、调脂、降糖、降压等),不加用RSG。
　　 5、冠状动脉介入手术方法 由心内科专科医师完成,按美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)冠脉造影指南,采用Judkins方法,常规进行多体位(左前斜位、右前斜位及头足轴状位)投影,使冠脉各段充分显示,目测直径狭窄≥75％判定为靶病变血管。经右侧股动脉或桡动脉途径,按标准方法行冠脉DES置入术。
　　 置入支架后目测原狭窄<20％,且获得TIMI 3级血流(CAG评价),则为手术成功。
　　 6、随访及病情判定标准 每月电话随访,记录术后服药情况及主要不良心脏事件的发生情况。第1、3、6个月时常规门诊复诊,复查血压、血糖、血脂、血生化、凝血功能等,并留取清晨空腹肘静脉血,经抗凝、离心处理,取上清液-80℃保存,统一检测。每次进行普通心电图、超声心动图检查,有条件者于术后6-8个月或有心肌缺血复发证据时复查CAG。
　　 对于临界性RS(靶病变血管直径狭窄50％-70％)而无心绞痛症状和缺血的客观证据者可只给内科治疗,不必常规行PCI,但应注意临床随访缺血的客观证据。有研究证实临界性RS病变随着时间的推移,管腔直径会有所改善。
　　 所有复查CAG的病人都有首次PCI住院临床资料。符合以下标准的为剔除病历:(1)移植血管病变；(2)支架内RS病变；(3)置人支架前需除外单纯球囊成形术、旋磨、旋切等；(4)冠脉造影图像不清晰；(5)手术不成功。
　　 7、血浆标本指标检测 分别于术前清晨空腹肘静脉采血,标本于肝素抗凝管收集后立即送本院医学检验科,使用质控均合格的全自动生化测定仪检测血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、血浆纤维蛋白原(Fibrinogen)、血清胰岛素(Insulin)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等。-80℃保存的血浆标本室温下解冻,同时用ELISA酶联免疫法统一测定血浆样本中APN、ET的表达水平,具体操作步骤参照试剂盒说明书进行。
　　 8、统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行数据处理分析。计量资料以均数±标准差((x)±s)表示。两独立样本均数比较用t检验。同一时间段比较采用完全随机设计资料方差分析；不同时间段比较采用重复测量设计资料的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。制表并描述实验结果。
　　 结论：
　　 合并有T2DM的冠心病患者存在低APN血症。通过对血浆APN、ET在不同时间点的检测,可从内皮细胞损伤、炎症反应等方面反映冠脉支架置入术后早期血管损伤修复的过程,为临床了解RS发生、发展的机制提供一定的理论依据。噻唑烷二酮类药物RSG在支架置入术后早期可以升高血浆APN含量、降低血浆ET含量,对合并有T2DM的冠心病患者的冠脉介入术后RS起到一定预防作用。RSG可以升高血浆APN含量、降低血浆ET含量,作用随着术后用药时间的推移逐渐显现,但是长期应用的效果值得期待。

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结论

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统计学证明