乳酸羟基乙酸共聚物微泡声学造影剂的制备及实验研究

摘要

目的：制备乳酸羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)微泡声学造影剂，考察其理化及声学特性；探索制备稳定高效的亲水性药物载体微泡的优化处方；并对PLGA微泡在心肌造影检查中的安全性进行初步研究。 方法：采用复乳法制备PLGA微泡，运用光学显微镜及扫描电镜进行形态学分析，Coulter计数仪进行浓度测试，激光测径仪测定微泡平均粒径及跨距。制备不同PLA/PGA比例的微泡，将制备的微泡以冻干粉及混悬液的方式分别贮存于常温(<25℃)及4℃，分时段考察其浓度、PH值、粒径及其分布。体外显影考察不同剂量、不同机械指数条件下微泡造影剂的声学信号强度变化规律，并绘制时间强度曲线。应用PLGA微泡进行兔心脏造影成像实验。制备伊文思蓝-乳酸羟基乙酸共聚物(EB-PLGA)微泡，以微泡载药量和体外释放率为检测指标，优选制备工艺。考察在不同的机械指数条件下PLGA微泡心脏造影检查对心肌组织的影响。 结果：PLGA微泡成品呈白色粉末状，以生理盐水或PBS稀释溶解后为乳白色混悬液。光镜观察显示微泡大小均匀，分散程度好，新鲜微泡悬液的PH为6.5±0.3。微泡直径平均直径1.2um，分布主要集中在1-2um，电镜显示微泡表面光滑，质地细腻，无明显黏连凹陷。 Coulter计数显示0.01 g多聚体微泡冻干粉溶于10 ml蒸馏水中的浓度为2～4×10<'9>/ml。冻干保存的微泡稳定性好，10周后再分散微泡粒径及浓度无明显变化，混悬于PBS常温保存的微泡逐步出现凹陷、变形、聚集成团，微泡悬液PH测值明显下降。体外显影显示声学信号强度随微泡浓度的升高而增大，声学强度与MI几乎呈直线关系。兔心脏造影检查可观察到PLGA微泡造影剂能顺利通过肺循环实现左心显影。正交试验得出在内水相与油相体积比为1：15，投料比(EB/PLGA)0.04，PVA 5％的条件下所制备的EB-PLGA微泡载药量最为理想。加入附加剂及改变制备方式后，实验组与对照组的体外累积释放率差异具有显著性。应用PLGA微泡进行不同机械指数下心脏造影检查后，各实验组器官组织病理检测未见明显损害。 结论：本实验应用生物可降解的高分子材料乳酸羟基乙酸共聚物，采用复乳法制备了中空结构的微泡声学造影剂，并考察了调节工艺流程对多聚体微泡的理化及声学特性的影响。该型微泡造影剂具有很高的可控性和稳定性，粒径大小均匀，分布集中，干燥状态下体外稳定性好。微泡共振频率较高，在较高的发射频率时可获得理想的散射强度，可以顺利通过肺循环实现左心室显影。优化处方能提高亲水性模型药物的载药量并显著降低突释。应用低剂量PLGA微泡进行心脏超声造影检查是较为安全的，无明显毒副作用。

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摘要

前言

第一部分乳酸羟基乙酸共聚物微泡声学造影剂的制备与评估

1材料和方法

2结果

3讨论

4小结

第二部分载药聚乳酸羟基乙酸微泡的制备、质量控制及初步安全性研究

1材料和方法

2结果

3讨论

4小结

参考文献

附图

全文总结

文献综述：超声微泡造影剂的临床应用及研究进展

致谢

攻读学位期间发表的论文