经Respimat吸入器给予噻托溴铵溶液吸入剂对慢性阻塞性肺疾病患者长期(一年)有效性和安全性评估的随机、双盲临床研究

摘要

一、背景 噻托溴胺是第一种只需每天使用1次的治疗COPD的吸入性抗胆碱能药物。而且噻托溴铵不良反应发生率低，患者的依从性相对较好，其疗效已经通过一些临床研究而得到证实。慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）推荐噻托溴胺是COPD稳定期一线维持治疗用药物。 目前临床应用的噻托溴胺为干粉剂，需要通过一种叫做HandiHaler的吸入器进行给药。而Respimat（）则为患者提供了一种噻托溴铵溶液吸入器。它不同于现有的溶液吸入器，不需要使用推进剂，因而十分环保。相对干粉剂的HandiHaler吸入器具有独特的给药装置，能释放一种移动缓慢并容易吸入至深部肺组织的药雾，不仅可改善药物在肺的沉积，还让患者自然、从容地吸药，可能带来更好的用药依从性。 尚没有经Respimat（）吸入器吸入噻托溴胺溶液治疗COPD疗效的临床研究报道。本试验旨在研究经Respimat（）吸入器吸入噻托溴胺溶液治疗一年对COPD患者FEV1谷值、FVC谷值、COPD急性加重和住院、生活质量、呼吸困难、运动耐力和BODE指数的影响。 二、目的 与安慰剂对比，在COPD患者中评估经Respimat（）吸入器给予噻托溴铵溶液吸入剂的长期（一年）安全性和有效性。 三、研究方法 1.对象所有患者符合COPD诊断标准、性别不限、年龄≥40岁、吸烟指数≥10年包、相对稳定的中度至重度气道阻塞（支气管扩张剂使用前FEV1≤预测正常值的60％和FEV1≤FVC的70％）。 2.方法本试验为随机、双盲、安慰剂平行对照治疗一年的试验设计。将符合入排标准的患者按随机表按1：1比例随机分入噻托溴铵溶液吸入剂组或外形与其相似的生理盐水安慰剂对照组，分别接受噻托溴铵2喷/日（5μg/日）或生理盐水安慰剂2喷/日治疗，共治疗48周。 3.所有入选患者按诊治指南可接受如下药物治疗:（1）长效β肾上腺素能药。（2）长效β肾上腺素能药/吸入性皮质类固醇复合制剂。（3）经口吸入的皮质类固醇。（4）茶碱制剂。（5）不含支气管扩张剂的粘液溶解药。（6）舒喘灵气雾剂。（7）抗白三烯药和白三烯受体拮抗剂。（8）口服皮质类固醇。（9）AECOPD时可使用抗生素和/或增加口服皮质类固醇。 4.治疗后每4周随诊1次，观察下列指标:（1）首次COPD急性加重时间。（2）COPD急性加重的次数。（3）肺通气功能（治疗前、治疗后24周、48周）。（4）呼吸困难评分（MRC评分）（治疗前、治疗后48周）。（5）6分钟步行距离（治疗前、治疗后48周）。（6）BODE指数（治疗前、治疗后48周）。（7）圣乔治呼吸问卷（SGRQ评分）（治疗前、治疗后24周、48周）。（8）不良事件。 四、结果 1.患者一般资料共筛选58例患者，最终符合入选条件的病例入排标准并开始随机治疗试验的患者共44例。噻托溴铵组与空白对照组各22例，两组病例基线资料：肺通气功能、呼吸困难评分、6分钟步行距离、BODE指数、圣乔治呼吸问卷（SGRQ评分）、疾病严重程度、合并用药均无显著性差异。 2.失访和退出病例共有6名患者失访和退出（13．64％）。其中噻托溴铵组2例（9．09％），1例于治疗4周时因COPD急性发作而拒绝继续试验研究；1例于治疗28周后失访。对照组4例（18．18％），1例于治疗12周确诊肝癌，后死亡；1例于治疗12周因COPD急性发作住院后拒绝继续试验研究；1例于治疗12周因骨折而住院手术后退出；1例于治疗16周确诊胃癌后退出。两组脱落病例数比较无显著性差异。噻托溴铵组2例为COPDⅣ级患者；对照组1例为COPDⅢ级患者，3例为COPDⅣ级患者，两组不同疾病严重程度患者失访情况比较无显著性差异。脱落患者与未脱落患者的基线资料无差异。 3.COND急性加重 3．1首次出现COPD加重的时间噻托溴铵组48．00（32．00）周；对照组37．00（34．25）周，两组比较无显著性差异。 3．2 COPD加重的次数共有36人次发生COPD加重发作，其中噻托溴铵组14人次，中位数0．0（1．0）例次/人；对照组22人次，中位数1．0（1．0）例次/人。两组比较无显著性差异。 3．3至少有一次COPD加重的患者数至研究结束时共有21例患者至少有一次COPD加重发作，其中噻托溴铵组8例（36．36％），对照组13例（59．09％）。两组比较无显著性差异。 3．4首次因COPD加重而住院的时间噻托溴铵组48．00（32．00）周；对照组37．00（34．25）周，两组比较无显著性差异。 3．5因COPD加重而住院的次数共有10人次发生COPD加重发作，其中噻托溴铵组6人次，中位数0．00（0．00）例次/人；对照组4人次，中位数0．00（0．00）例次/人，两组比较无显著性差异。 3．6至少有一次因COPD加重而住院的患者数共有21例患者至少有一次因COPD加重而住院，其中噻托溴铵组4例（18．18％），对照组3例（13．64％）。两组比较无显著性差异。不同疾病严重程度AECOPD噻托溴铵组与对照组比较也无显著性差异。 4.对肺功能影响 4．1肺功能动态检测结果:FEV1谷值的动态检测结果：噻托溴铵组治疗后24周0．84±0．29L，治疗后48周0．85±0．30L，采用重复测量数据方差分析显示与治疗前0．77±0．25L比较，患者FEV1谷值明显改善。对照组治疗后24周0．78±0．25L，治疗后48周0．80±0．27L，与治疗前0．77±0．21L比较，患者FEV1谷值无改善。 FVC谷值的动态检测结果：噻托溴铵组治疗后24周2．56±0．681L，治疗后48周2．50±0．67L，采用重复测量数据方差分析显示与治疗前2．27±0．54L比较，患者FVC谷值明显改善。对照组治疗后24周2．34±0．52L，治疗后48周2．36±0．51L，与治疗前2．39±0．61L比较，患者FVC谷值无明显改善。 FEV1占预计值百分比的动态检测结果：噻托溴铵组治疗后24周32．81±11．78，治疗后48周33．10±11．73，采用重复测量数据方差分析显示与治疗前28．62±9．67比较，患者FEV1占预计值百分比明显改善。对照组治疗后24周28．77±7．88，治疗后48周30．00±10．05，与治疗前28．82±8．49比较，患者FEV1占预计值百分比无明显改善。 治疗前后肺功能各值变化与是否使用噻托溴铵不存在交互作用，噻托溴铵组与对照组两组间肺功能变化趋势差异无显著性。 4．2治疗后肺功能改善差值的组间比较采用两样本的t检验分析治疗后肺功能改善情况：治疗24周后FEV1谷值与治疗前的差值噻托溴铵组为0．08±0．13（L），对照组为-0．01±0．15（L），两组比较有统计学差异；FVC谷值与治疗前的差值噻托溴铵组为0．29±0．27（L），对照组为-0．05±0．29（L），两组比较有统计学差异；FEV1占预计值百分比与治疗前的差值噻托溴铵组为4．19±6．03，对照组为-0．046±5．25，两组比较有统计学差异。治疗48周后FVC谷值与治疗前的差值为噻托溴铵组为0．23±0．31（L），对照组为-0．02±0．39（L），两组比较有统计学差异。 5.SGRQ评分采用重复测量数据方差分析显示SGRQ总分及其三部分评分在噻托溴铵组与对照组组问比较无显著性差异；每个时间点上SGRQ各值噻托溴铵组与对照组比较无显著性差异。两样本的t检验SGRQ治疗后与基线值差值噻托溴铵组与对照组比较无差异。 6.MRC评分采用相关样本的非参数检验分析显示治疗48周后噻托溴铵组呼吸困难评分较治疗前明显改善。对照组呼吸困难评分治疗前后比较无改善。单因素方差分析显示呼吸困难评分噻托溴铵组与对照组比较两组组间无差异。两样本的t检验显示治疗后呼吸困难评分与基线值差值噻托溴铵组与对照组比较有显著差异。 7.6分钟步行距离采用配对样本的t检验分析显示治疗48周后噻托溴铵组6分钟步行距离较治疗前明显改善。对照组6分钟步行距离治疗后较治疗前缩短。单因素方差分析显示6分钟步行距离噻托溴铵组与对照组比较两组组问无差异。两样本的t检验显示治疗后6分钟步行距离与基线值差值噻托溴铵组与对照组比较有显著差异。 8.BODE指数采用配对样本的t检验检验分析显示治疗48周后噻托溴铵组BODE指数较治疗前明显改善。对照组呼吸困难评分治疗前后比较无改善。单因素方差分析显示BODE指数噻托溴铵组与对照组比较两组组间无差异。两样本的t检验显示治疗后BODE指数与基线值差值噻托溴铵组与对照组比较有显著差异。 9.不良反应共有3例（6．82％）患者出现副反应，均发生在噻托溴铵组，其中口干2例，发生率为9．09％（2/22）；排尿困难、尿潴留1例，发生率为4．55％（1/22）。对照组未见副反应，两组比较无显著性差异。在研究过程中没有患者因副作用而停药。 五、结论 1.本组44例病例试验分析表明，经Respimat（）吸入器吸入噻托溴铵溶液（5ug/天）治疗1年可在一定程度上改善COPD患者肺功能及呼吸困难，提高运动能力、改善COPD患者的呼吸及全身状况。但对生活质量SGRQ问卷评分分值改善无统计学差异、AECOPD未见减少。 2.经Respimat（）吸入器吸入噻托溴铵溶液治疗安全，无重大副作用。

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