脂肪细胞因子信号通路中基因本体论功能模块与中国南方人群冠心病的关联性分析

摘要

[目的]：
　　识别在脂肪因子信号通路中与冠心病显著相关的基因本体论(GO)功能模块，进一步探索冠心病易感性的分子机制。本项研究可为寻找冠心病新药物作用靶点以及早期诊断模块化标记提供理论依据。
　　[方法]：
　　应用SNPscanTM多重SNP分型试剂盒，在682例中国南方汉族冠心病患者和721例健康对照样本中对脂肪因子信号通路基因进行SNP分型;通过富集分析确定与该通路相关的GO功能模块;采用基于加权线性kernel函数和加权状态一致性kernel函数的logistic核机器回归模型，评估该通路GO功能模块遗传变异与冠心病的关联性;采用logistic逐步回归模型，对显著的GO功能模块进行风险预测，评价其模型预测的准确性。
　　[结果]：
　　1.基线资料分析:
　　经比较发现，两组人群除性别外，其他协变量（家族史、吸烟史、高血压、糖尿病、年龄、胆固醇、甘油三酯、BMI）在两组间的差异均有统计学意义(P＜0.05)。冠心病组中吸烟、高血压及糖尿病的比例均高于健康对照组，同时病例组平均年龄高于对照组。
　　2.候选GO功能模块:
　　脂肪因子信号通路中基因GO富集分析最终共获得31个与疾病相关的功能模块（生物学过程、细胞组分或分子功能）。生物学过程包括:内源性激素分泌，脂肪代谢，糖代谢、生物大分子合成的调节等。分子功能包括:丝氨酸与苏氨酸激酶活性和损伤应激等。细胞组分包括:细胞膜碎片和细胞质等。
　　3.GO功能模块遗传变异与冠心病的关联性
　　经加权线性kernel函数和加权状态一致性kernel函数的logistic核机器回归分析（家族史、吸烟史、高血压、糖尿病、年龄、胆固醇、甘油三酯、BMI协变量校正后），发现有10个GO功能模块与冠心病显著相关(P＜0.05)，包括蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶反应、蛋白激酶酶联反应等分子功能，蛋白磷酸化、大分子物质功能正反馈调节、维持内环境稳定等生物学过程以及细胞膜和细胞质细胞组件。这些显著的功能模块可能是冠心病发病的风险模块，可能参与了冠心病发生发展过程中分子机制的调节。
　　4.显著功能模块风险预测
　　采用logistic逐步回归模型，利用模块内基因多态性进行多重logistic预测模型拟合，来预测个体的患病风险。10个显著的功能模块内变异的预测模型与原假设模型的AUC相比较，具有统计学差异(p＜0.05)。基于功能模块内的变异对个体患病风险的预测具有一定价值。
　　[结论]：
　　本研究揭示在脂肪细胞因子信号通路中多个功能模块遗传学或表观遗传学变异可能与中国南方人群冠心病有关。采用logistic逐步回归模型对显著的GO功能模块进行风险预测，构建的显著功能模块内遗传变异风险模型具有一定的预测价值。本研究结果可为进一步探索冠心病分子机制及早期诊断分子标记提供基础数据。

目录

声明

摘要

1 前言

1．1 研究背景及意义

1．2 主要研究目及研究内容

1．3 本研究的研究思路

2 材料及实验方法

2．1 研究对象

2．2 资料收集

2．3 实验方法

2．4 质量控制

2．5 资料分析

3 结果

4 讨论

5 小结

参考文献

综述 生物学通路的全基因组关联研究

致谢

附录一：在读期间的科研情况

附录