一种萘替芬酮康唑凝胶组合物和制备方法

摘要

本发明公开了一种萘替芬和酮康唑凝胶组合物和制备方法。所述的凝胶为水性凝胶基质，由盐酸萘替芬、酮康唑、增稠剂、乳化剂，增溶剂、溶剂、润肤剂、抗氧剂、螯合剂和适量的pH调节剂组成。盐酸萘替芬和酮康唑在凝胶中的比例分别为0.7％‑0.9％和0.1％‑0.2％，均远远低于市售的萘替芬酮康唑乳膏，具有与萘替芬酮康唑乳膏相似的皮肤滞留量。该制剂性质稳定，易于涂抹，不宜残留在皮肤表面，具有良好的润肤效果，更易于患者接受。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种凝胶组合物及其制备方法，尤其涉及一种稳定性良好、具有较低含量的活性物质，同时具有较理想的皮肤滞留量的萘替芬酮康唑凝胶组合物。

背景技术

酮康唑是唑类抗真菌药物，抑制麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是真菌细胞膜的重要成分。酮康唑药物可耗竭真菌细胞膜中麦角固醇，破坏了真菌细胞膜的结构和细胞膜的多种功能，从而抑制真菌的生长。作用的靶分子是羊毛甾醇-14-α-脱甲基酶，与其他咪唑类抗真菌药物一样。

盐酸萘替芬是一种基于烯丙胺的抗真菌药物，可抑制真菌细胞膜的主要成分麦角甾醇的合成，损害细胞膜功能，但其作用机制是抑制角鲨烯环氧酶。

盐酸萘替芬和酮康唑，作为治疗真菌性皮肤病的活性药物，目前在中国上市的药物有盐酸萘替芬乳膏、软膏、溶液，酮康唑乳膏，萘替芬酮康唑乳膏，没有凝胶上市销售。萘替芬酮康唑乳膏是一种外用抗真菌药，是由1％盐酸萘替芬和0.25％酮康唑组成的复方制剂，最早是由重庆华邦制药于2005年10月在中国上市的新药，其特点是将酮康唑与盐酸萘替芬按照1：4组成复方制剂，活性成分的浓度为1％盐酸萘替芬和0.25％酮康唑，远远低于单一制剂酮康唑乳膏中酮康唑的浓度2％，减少毒副作用，合用后能起到协同抗菌的作用。

本发明一种含萘替芬和酮康的凝胶组合物，该凝胶组合物具有更高的皮肤滞留量，可显著降低制剂处方中活性物质的浓度，且能达到与市售萘替芬酮康唑乳膏(商品名：必亮)一样的疗效。

发明内容

本发明的目的是研制一种烯丙胺类药物和唑类药物联合使用，通过不同的作用机制，提供协同作用，抗菌效果与市售的萘替芬酮康唑乳膏(商品名为必亮)相似，且盐酸萘替芬和酮康唑在凝胶中的比例为0.7％-0.9％和0.1％-0.2％，均远远低于市售的萘替芬酮康唑乳膏(盐酸萘替芬为1％，酮康唑为0.25％)

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种含萘替芬酮康唑凝胶组合物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种含萘替芬和酮康唑的凝胶组合物，所述的凝胶为水性凝胶基质。包括盐酸萘替芬和酮康唑活性成分和外用制剂的辅料，辅料包括增稠剂、乳化剂、增溶剂、溶剂、润肤剂、抗氧化剂、螯合剂和pH调节剂。

作为一个实施方案，以所述萘替芬酮康唑凝胶组合物总重的质量百分比计，活性成分和辅料占比分别为：盐酸萘替芬0.7％-0.9％、酮康唑0.1％-0.2％、增稠剂3-6％、乳化剂0.1-1％，增溶剂2-6％、溶剂3-5％、润肤剂4-6％、抗氧剂0.1-0.2％、螯合剂0.05-0.1％、适量的pH调节剂和水。

作为一个实施方案，盐酸萘替芬和酮康唑的重量比优选为6.4：1。

作为一个实施方案，所述的水性凝胶基质，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，盐酸萘替芬占比0.8％，酮康唑占比0.125％。

作为一个实施案例，所选的增稠剂选自丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物Simulgel 600PHA，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在3-6％范围内，优选3.5-4.5％。

作为一个实施方案，所述的乳化剂选自聚氧乙烯醚、吐温60和多库酯钠中的一种或者多种，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在0.1-1％，优选0.2-0.8％。

作为一个实施方案，所述的增溶剂选自二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的一种或者两种，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在2-6％范围内，优选3-5％。

作为一个实施方案，所述的溶剂选自苯甲醇、丙二醇中的一种或者两种，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在3-5％范围内。

作为一个实施方案，所述的润肤剂选自丙二醇二壬酸酯、聚二甲基硅氧烷350、聚乙二醇-7椰油甘油酯中的任一种或者多种，优选丙二醇二壬酸酯、聚二甲基硅氧烷350中的一种或者两种，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在4-6％。

作为一个实施方案，所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在0.1-0.2％。

作为一个实施方案，所述的螯合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠，以萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计，其占比为在0.05-0.1％。

该药物组合物凝胶pH调节剂的辅料，如盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾等外用凝胶药的常用螯合剂辅料。优选pH调节剂为氢氧化钠。

作为一个实施方案，本发明涉及的萘替芬酮康唑凝胶，其原辅料以及处方占比(以占萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计)如下：盐酸萘替芬0.8％，酮康唑0.125％，增稠剂3-6％，乳化剂0.1-1％，增溶剂2-6％，溶剂3-5％，润肤剂4-6％，抗氧化剂0.1-0.2％，螯合剂0.05-0.1％，水74.60-86.95％，pH调节剂适量。

作为一个实施方案，本发明涉及的萘替芬酮康唑凝胶，其原辅料以及处方占比(以占萘替芬酮康唑凝胶总重的质量百分比计)如下：盐酸萘替芬0.7％-0.9％，酮康唑0.1％-0.2％，增稠剂4％，乳化剂0.2％，增溶剂3.5％，溶剂4％，润肤剂5％，抗氧化剂0.1-0.2％，螯合剂0.05-0.1％，水74.60-86.95％，pH调节剂适量。

作为一个实施方案，盐酸萘替芬微溶于水，酮康唑几乎不溶于水，且酮康唑在酸性条件下不稳定，且盐酸萘替芬呈酸性，两个活性物质直接混合会导致酮康唑降解并导致性状发生变化，故该凝胶不能制成非水性凝胶，根据两个活性成分的相容性问题，需将该复方制备成水性凝胶，优先在水性凝胶基质中加入盐酸萘替芬分散液，调节至pH值至6.5-7.5后加入酮康唑分散液。

本发明还涉及一种萘替芬酮康唑凝胶制备方法，所述方法包含如下步骤：

(1)活性相I配制：取处方量的盐酸萘替芬、处方量50％的增溶剂、处方量50％的溶剂，加热至60-70℃溶解，备用。

(2)活性相II配制：取处方量的酮康唑、处方量50％的增溶剂、处方量50％的溶剂，加热至40-50℃溶解，备用。

(3)凝胶基质的制备：30-40℃条件下，取处方量的增稠剂，加入处方量的水和乳化剂，搅拌分散，分散均匀后加入处方量的润肤剂螯合剂、抗氧化剂，搅拌均匀。

(4)向(3)中加入活性相I，搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值至6.5-7.5。搅拌均匀后，加入活性相II，搅拌均匀后即得萘替芬酮康唑凝胶。

作为一个实施方案，盐酸萘替芬和酮康唑，分别分散在50％处方量的溶剂和增溶剂中，搅拌溶解。

本发明还涉及一种萘替芬酮康唑凝胶组合物在制备治疗真菌性皮肤病的药物中的应用，真菌性皮肤病如手足癣、体股癣、头癣、皮肤念珠菌病等疾病。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了一种萘替芬酮康唑凝胶的组合物和制备方法，盐酸萘替芬和酮康唑在凝胶中的比例为0.7％-0.9％和0.1％-0.2％，均远远低于市售的萘替芬酮康唑乳膏(盐酸萘替芬为1％，酮康唑为0.25％)，具有与市售的萘替芬酮康唑乳膏相似的皮肤滞留量。该制剂性质稳定，易于涂抹，不宜残留在皮肤表面，具有良好的润肤效果，更易于患者接受。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为实施例1的凝胶外观图片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。

本发明的萘替芬酮康唑凝胶，为水性凝胶，包括盐酸萘替芬和酮康唑活性成分和外用制剂的辅料，辅料包括增稠剂、乳化剂、增溶剂、溶剂、润肤剂、抗氧化剂、螯合剂和pH调节剂。活性成分和辅料在凝胶组合物总重量的质量百分比分别为：盐酸萘替芬0.7％-0.9％、酮康唑0.1％-0.2％、增稠剂3-6％、乳化剂0.1-1％，增溶剂2-6％、溶剂3-5％、润肤剂4-6％、抗氧剂0.1-0.2％、螯合剂0.05-0.1％、适量的pH调节剂，余量水定重至100。

本发明的萘替芬酮康唑凝胶的制备方法包括如下步骤：

(1)活性相I配制：取处方量的盐酸萘替芬、处方量50％的增溶剂、处方量50％的溶剂，加热至60-70℃溶解，备用。

(2)活性相II配制：取处方量的酮康唑、处方量50％的增溶剂、处方量50％的溶剂，加热至40-50℃溶解，备用。

(3)凝胶基质的制备：30-40℃条件下，取处方量的丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，加入处方量的水和乳化剂，搅拌分散，分散均匀后加入处方量的润肤剂、螯合剂、抗氧化剂，搅拌均匀。

(4)向(3)中加入活性相I，搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值至6.5-7.5。搅拌均匀后，加入活性相II，搅拌均匀后即得萘替芬酮康唑凝胶。

具体应用示例如下：

实施例1-4

基质为丙烯酰胺类凝胶，凝胶基质包含增稠剂，乳化剂、增溶剂、溶剂，润肤剂，螯合剂，抗氧剂，pH调节剂等，具体见表1。

表1

丙烯酰胺类辅料作为凝胶基质的增稠剂，凝胶基质中含有乳化剂、增溶剂、溶剂、润肤剂、螯合剂、抗氧化剂等，制备出的凝胶，不分层、有关物质和含量均符合制剂要求。

对比例1：

按照实施例1-4的制备方法制备，处方见表2。

表2

实施例5

对实施例1-4以及对比例1和市售的萘替芬酮康唑乳膏(商品名：必亮)进行了黏度、离心、性状、pH、含量、有关物质和含量均匀度等检测，结果如下表3。

表3

质量指标对比结果表明，本专利处方和制备工艺制备的萘替芬酮康唑凝胶在室温条件下，10000rpm离心15分钟，萘替芬酮康唑凝胶不分层，而萘替芬酮康唑乳膏有分层现象，凝胶的其他指标均与乳膏相似。

实施例6

对实施例1-4以及对比例1和萘替芬酮康唑乳膏(商品名：必亮)进行了长期稳定性考察，放置于温度为30±2℃、湿度为RH60％±5％的条件下，分别于3月、6月取样检测性状、黏度、pH值、含量、有关物质，具体检测结果见下表4和表5。

表4

表5

稳定性对比结果表明，本专利处方和制备工艺制备的萘替芬酮康唑凝胶，在长期6个月内，黏度保持稳定，杂质基本未有明显增加，而萘替芬酮康唑乳膏(必亮)有一定的黏度降低，且有关物质略有增加。表明按照本专利处方和制备工艺制备的萘替芬酮康唑凝胶，具有良好的稳定性。

实施例7体外透皮试验数据对比

体外透皮实验

方法：Franz扩散池法

仪器：SYSTEM 918-12干加热自动透皮系统，厂家Logan Instruments Corp.(禄亘仪器设备有限公司)

皮肤：实验用猪皮，厚度0.8-1mm，接触直径15mm

接收液：生理盐水

接受液温度：32±0.5℃

转速：600rpm

样品：分别精密称取各处方凝胶或者乳膏样品约300mg，均匀涂布在实验用猪皮上，每个处方重复涂布3个样品，同时将未涂抹乳膏的猪皮最为空白猪皮。

扩散池体积：12ml

试验时间：24小时

药物滞留量的测定

透皮实验结束后，取下猪皮，清除残留药物制剂，用生理盐水冲洗干净，滤纸吸干，取约0.1g，精密称定，加水2.0ml，匀浆，取1ml过滤进液相测定猪皮中的萘替芬和酮康唑，计算各制剂皮肤滞留量，结果见表6。表格中KCZ代表酮康唑，NTF代表萘替芬。

表6

从表6中可以看到，实施例1-4制备得到的萘替芬酮康唑凝胶(含有0.8％盐酸萘替芬和0.125％酮康唑)的皮肤滞留量与必亮(含1％盐酸萘替芬和0.25％酮康唑)相似，说明按照本专利处方和工艺制备的萘替芬酮康唑凝胶(含0.8％盐酸萘替芬和0.125％酮康唑)具有与必亮(萘替芬酮康唑乳膏)相似的临床效果。而对比例1制备得到的含有1％盐酸萘替芬和0.25％酮康唑的凝胶，其皮肤滞留量均远远高于必亮，导致较多活性成分进入血液中，故引起副作用风险增加。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。