一种沙利度胺的化学合成方法

摘要

本发明公开了一种沙利度胺的化学合成方法，合成路线如下：

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种沙利度胺的化学合成方法。

背景技术

沙利度胺(Thaiidomide)别名:反应停，酞谷酰亚胺，是一种合成的谷氨酸衍生物。2006年5月，美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。2010年，沙利度胺在中国被批准上市，除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤，其结构式如下：

现有技术中，沙利度胺的合成方法主要有以下几种：

方法一：(CN102863424A)

该路线以邻苯二甲酸酐和谷氨酸为原料，加热缩合得到N-邻苯二酰基谷氨酸，然后经过乙酸酐缩合，氨气氨化制得沙利度胺。

方法二：(WO2017/081701Al)

该路线以邻苯二甲酸酐和3-氨基-哌啶二酮盐酸盐为原料，在乙酸和三乙胺的混合溶剂中反应制得沙利度胺。

方法三：(10.1021/op980201b)

该路线以L-谷氨酰胺为原料，与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺反应制得N-邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺，在羰基二咪唑存在下环合制成外消旋沙利度胺。

上述方法中，方法一通氨气熔融需要高温，对设备要求较高，生产不易操作和控制，不利于安全生产。方法二以3-氨基-哌啶二酮盐酸盐为原料，制备步骤复杂，生产成本高。方法三中的N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺价格昂贵，商购来源少，不适合规模化应用。总之以上方法存在着原材料不易得，成本高或者工艺不容易实现，或者生产环境恶劣等不足。

因此，本领域仍然需要开发一种更适合工业化生产的沙利度胺的合成方法。

发明内容

针对背景技术中的问题，本发明的目的在于提供一种沙利度胺的化学合成方法，该制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种沙利度胺的化学合成方法，合成路线如下：

具体包括如下步骤：

步骤1）：有机溶剂中，在氧化剂与催化剂的作用下，将如式（Ⅰ）所示的化合物与环戊烯进行氧化脱氢偶联反应，制得如式（Ⅱ）所示的化合物；

步骤2）：混合溶剂体系中，在氧化剂与催化剂的作用下，将如式（Ⅱ）所示的化合物进行氧化反应，制得如式（Ⅲ）所示的化合物；

步骤3）：首先在缩合剂作用下，如式（Ⅲ）所示的化合物进行自身缩合反应，然后减压浓缩，剩余物溶于有机溶剂中，加入氨解剂发生氨解反应制得如式（Ⅳ）所示的化合物；

步骤4）:有机溶剂中，在碱和乙酸酐作用下，如式（Ⅳ）所示的化合物发生环合反应制得如式（Ⅴ）所示化合物。

进一步地，在步骤1）中，所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢，氧化剂与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1；所述催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为0.1:1～0.5:1。

进一步地，在步骤1）中，所述环戊烯与如式（Ⅰ）所示的化合物的摩尔比为1:1～6:1；所述的有机溶剂为甲苯、苯、二氯乙烷或氯苯，有机溶剂的体积与如式（Ⅰ）所示的化合物的质量比为5~10：1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为80℃~120℃；反应时间为12~24 h。

进一步地，在步骤2）中，所述氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾、高碘酸钾或高碘酸，氧化剂与如式（Ⅱ）所示的化合物的摩尔比为3:1～5:1；所述催化剂为氧化钌或三氯化钌，催化剂为如式（Ⅱ）所示的化合物摩尔量的1%~5%。

进一步地，在步骤2）中，所述的混合溶剂为有机混合溶剂和水，有机混合溶剂为乙酸乙酯和乙腈或乙酸乙酯和四氯化碳，有机混合溶剂的体积与如式（Ⅱ）所示的化合物的质量比为5~10：1，体积单位为mL，质量单位为g，所述的混合溶剂中有机混合溶剂和水的体积为3:1～8:1，反应温度为20℃~40℃；反应时间为40~48 h。

进一步地，在步骤3）中，所述缩合剂为乙酸酐或乙酰氯，缩合剂的体积与如式（Ⅲ）所示的化合物的质量比为10~15：1，体积单位为mL，质量单位为g；所述氨解剂为氨水、氨气、甲酸铵或乙酸铵，氨解剂与如式（Ⅲ）所示的化合物的摩尔比为1:1~10：1。

进一步地，在步骤3）中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷、1,4-二氧六环或甲醇，有机溶剂的体积与如式（Ⅲ）所示的化合物的质量比为1~20：1，体积单位为mL，质量单位为g；缩合反应温度为60℃~100℃，氨解反应温度为0℃~30℃，总反应时间为3~5 h。

进一步地，在步骤4）中，所述碱为三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯，碱与式（Ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～1:6；所述乙酸酐与如式（Ⅳ）所示的化合物的摩尔比为1:1～8:1。

进一步地，在步骤4）中，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚或二苯醚，有机溶剂的体积与如式（Ⅳ）所示的化合物的质量比为5~20 ：1，体积单位为mL，质量单位为g；反应温度为80℃~130℃，反应时间为10~16 h。

本发明的有益效果在于：本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，操作简单、原料易得、降低了生产成本，是经济的、规模的制备沙利度胺的方法。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。

实施例1

2-(环戊烯-2-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮（Ⅱ）的制备

将邻苯二甲酰亚胺(1.47g，10mmol)加至反应瓶中，加入氯苯14ml，四丁基碘化铵(0.72g，2mmol)，环戊烯(1.36g，20mmol)，叔丁基过氧化氢(1.80g，20mmol)，氮气密封，然后120℃搅拌12 h。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯15ml和水10ml萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留液经柱层析纯化，得白色固体1.27g，收率60%。

实施例2

2-(环戊烯-2-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮（Ⅱ）的制备

将邻苯二甲酰亚胺(1.47g，10mmol)加至反应瓶中，加入甲苯12ml，四丁基碘化铵(0.37g，1mmol)，环戊烯(0.68g，10mmol)，二叔丁基过氧化物(1.46g，10mmol)，氮气密封，然后110℃搅拌16 h。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯15ml和水10ml萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留液经柱层析纯化，得白色固体1.81g，收率85%。

实施例3

2-(环戊烯-2-烯基)异吲哚啉-1，3-二酮（Ⅱ）的制备

将邻苯二甲酰亚胺(1.47g，10mmol)加至反应瓶中，加入二氯乙烷8ml，四丁基碘化铵(1.85g，5mmol)，环戊烯(4.08g，60mmol)，叔丁基过氧化氢(4.5g，50mmol)，氮气密封，然后80℃搅拌24h。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯15ml和水10ml萃取三次，合并有机相，减压浓缩，残留液经柱层析纯化，得白色固体1.71g，收率80%。

实施例4

N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸（Ⅲ）的制备

将2-(环戊烯-2-烯基)-异吲哚啉-1，3-二酮(3.2g，15mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和乙腈体积比1:1的混合溶剂26ml，三氯化钌(0.06g，2mmol%)，再将高碘酸钠(12.83g，60mmol)的水溶液4ml加至其中搅拌，25℃反应48 h，反应完成后，用乙酸乙酯25ml和水30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入pH值小于3的30ml稀盐酸中，搅拌1h，抽滤，干燥，得白色固体3.12g，收率75%。

实施例5

N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸（Ⅲ）的制备

将2-(环戊烯-2-烯基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.2g，15mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和四氯化碳体积比1:1的混合溶剂16ml，氧化钌(0.1g，5mmol%)，再将高锰酸钾(7.1g，45mmol)的水溶液4ml加至其中搅拌，20℃反应40 h，反应完成后，用乙酸乙酯25ml和水30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入pH值小于3的30ml稀盐酸中，搅拌1h，抽滤，干燥，得白色固体3.32g，收率80%。

实施例6

N-邻苯二甲酰-L-谷氨酸（Ⅲ）的制备

将2-(环戊烯-2-烯基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.2g，15mmol)加至反应瓶中，加入乙酸乙酯和乙腈体积比1:1的混合溶剂32ml，三氯化钌(0.03g，1mmol%)，再将高碘酸(17.09g，75mmol)的水溶液10ml加至其中搅拌，40℃反应45 h，反应完成后，用乙酸乙酯25ml和水30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留液倒入pH值小于3的30ml稀盐酸中，搅拌1h，抽滤，干燥，得白色固体3.53g，收率85%。

实施例7

N-邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺（Ⅳ）的制备

将N-3-邻苯二甲酸-L-谷氨酸(5.54g，20mmol）加至反应瓶中，加入乙酸酐56ml，80℃反应2h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入1,4-二氧六环56ml，通入氨气10min，氨气的通入量为100mmol，15℃反应1h，反应完成，减压浓缩，剩余物加入30ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到白色固体5.41g，收率98%。

实施例8

N-邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺（Ⅳ）的制备

将N-3-邻苯二甲酸-L-谷氨酸(5.54g，20mmol)加至反应瓶中，加入乙酰氯66ml，60℃反应2 h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入四氢呋喃6ml，通入甲酸铵（1.26 g，20mmol），0℃反应2h，反应完成，减压浓缩，剩余物加入30ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到白色固体4.86g，收率88%。

实施例9

N-邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺（Ⅳ）的制备

将N-3-邻苯二甲酸-L-谷氨酸(5.54g，20mmol)加至反应瓶中，加入乙酸酐83ml，100℃反应2 h，反应完成，减压浓缩，残留物中加入二氯乙烷110ml，加入乙酸铵(15.41 g，200mmol)，30℃反应3h，反应完成，减压浓缩，剩余物加入30ml稀盐酸中，搅拌后过滤，干燥，得到白色固体4.97g，收率90%。

实施例10

沙利度胺（Ⅴ）的制备

将N-3-邻苯二甲酸-L-谷氨酰胺(2.6g，9.4mmol)加入反应瓶中，加入1,4-二氧六环13ml，三乙胺（0.19g，1.88mmol），乙酸酐(0.96g，9.4mmol)，升温至80℃，反应16 h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.46g，收率60%。

实施例11

沙利度胺（Ⅴ）的制备

将N-3-邻苯二甲酸-L-谷氨酰胺(2.6g，9.4mmol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺52ml，N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.4 mmol)，乙酸酐(7.67g，75.2mmol)，升温至130℃，反应10h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.51g，收率62%。

实施例12

沙利度胺（Ⅴ）的制备

将N-3-邻苯二甲酸-L-谷氨酰胺(2.6g，9.4mmol)加入反应瓶中，加入二苯醚26ml，碳酸钾(0.65g，4.7mmol)，乙酸酐(3.83g，37.6mmol)，升温至100℃,反应12h。反应完成，冷却室温，抽滤，得到深灰色固体1.57g，收率65%。