一种合成(R)-沙美特罗中间体的方法

摘要

一种合成(1R)‑1‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二恶英‑6‑基)恶唑啉‑2‑酮的方法，其特征在于，所述方法路线如下：

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种合成一种合成(R)-沙美特罗中间体的方法，即(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的方法。

背景技术

(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮是合成(R)-沙美特罗的重要中间体，用作长效β2肾上腺素受体激动剂(商品名Serevent)。

目前(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮主要采用以下路线合成。

从上述合成路线可以看出：从起始物料，经过6步反应后得到目标分子。其中，第一步还原试剂是采用硼烷N,N-二乙基苯胺，手性控制是采用手性试剂(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(0.2-0.5当量)的甲苯溶液。有四步反应是上保护与脱保护步骤。该路线一方面采用亚当量的手性试剂作为手性控制剂，价格较贵。另一方面，有多步上保护与脱保护步骤，且保护基分子量大，不符合原子经济性原则。

发明内容

本发明针对现有的合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的路线长、成本高、收率低、原子经济性低等问题，提供一种合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的新方法。

为克服(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的合成配体昂贵、配体合成繁杂、产率低、安全性低等缺点，本发明开发了新的工艺路线。

本发明的实施例提供一种合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的方法，所述方法路线如下：

其中，X为Br、Cl或者I，R

根据本发明的一种实施方式，例如，R

优选的，X为Br；

优选的，R

根据本发明的一种实施方式，例如，所述合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的方法包括：

步骤S1：式I化合物与保护的氨基化合物在碱性条件下发生取代反应，生成式II化合物；

步骤S2：式II化合物在不对称催化转移氢化条件下还原，得到式III化合物。

步骤S3：式III化合物在N,N'-羰基二咪唑或者N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、或者光气、或者三光气条件下，得到式IV化合物。

根据本发明的一种实施方式，例如，步骤S1进一步包括：

S1-1)向反应瓶中加入化合物I、保护的氨基化合物、碱、有机溶剂，升温至20-40℃搅拌反应；

S1-2)反应完成后，停止搅拌，加入有机溶剂与水，分液，水相用萃取用有机溶剂萃取，合并所得有机相并干燥；

S1-3)过滤，减压条件下浓缩得到的有机相，分离提纯得到式II化合物；

优选的，步骤S1-1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的至少一种；

优选的，步骤S1-1)中，有机溶剂选自乙腈、丙酮、DMF、DMAc、THF中的至少一种，进一步优选的，有机溶剂为乙腈；

优选的，步骤S1-1)中，反应温度为30℃；

优选的，步骤S1-2)中，甲基叔丁基醚也可替换为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷或者甲苯等；

优选的，步骤S1-2)中，萃取用有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中的至少一种，进一步优选的，萃取用有机溶剂为甲基叔丁基醚；

优选的，步骤S1-2)中，所述干燥为用无水硫酸钠干燥；

优选的，步骤S1-3)中，所述分离提纯为柱层析。

根据本发明的一种实施方式，例如，步骤S2进一步包括：

S2-1)在氮气保护的条件下向反应瓶中加入式II化合物，催化剂，溶剂；

S2-2)将转移氢化还原剂加入到反应瓶中，升温至40-70℃反应过夜；

S2-3)加入萃取溶剂，分离所得有机相并干燥，过滤，真空浓缩得到化合物III；

优选的，步骤S2-1)中，溶剂选择DMF、水、甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈和四氢呋喃中的至少一种；进一步优选的，溶剂为DMF；

优选的，步骤S2-2)中，转移氢化还原剂为三乙胺和甲酸的混合物、甲酸铵或者三乙基硅氢；优选的，转移氢化还原剂为三乙胺和甲酸的混合物；

优选的，步骤S2-2)中，反应温度为60℃；

优选的，步骤S2-3)中，萃取溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的至少一种，进一步优选的，萃取溶剂为乙酸乙酯；

优选的，步骤S2-3)中，所述干燥为用无水硫酸钠干燥。

根据本发明的一种实施方式，例如，步骤S3进一步包括：

S3-1)向反应瓶中加入化合物III，有机溶剂，然后逐滴加入N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、光气和三光气中的至少一种(优选加入N,N'-羰基二咪唑)，在40-60℃搅拌反应，反应完成后，先往反应液中加入水，将反应液冷却至0-5℃，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，减压烘干得到化合物IV；

优选的，有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃；

优选的，所述充分搅拌为充分搅拌2小时。

根据本发明的一种实施方式，例如，步骤S1中所述保护的氨基化合物包括单保护的氨基化合物和双保护的氨基化合物；

优选的，所述保护的氨基化合物选自二苄基胺，二甲基胺，氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸苄酯，乙酰胺，邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酰亚胺金属盐，马来酰亚胺，双-(4-甲氧基苄基)-胺和芴甲氧羰酰胺中的至少一种；

进一步优选的，所述氨基化合物为二苄基胺。

根据本发明的一种实施方式，例如，S2-1)所述催化剂选自以下的至少一种：RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(cat.1)，RuCl[(S,S)-TsDPEN](1,3,5-trimethyl benzene)(cat.2),RuCl[(S,S)-TsDPEN](benzene)(cat.3),RuCl[(S,S)-FsDPEN](p-cymene)(cat.4)；优选的，催化剂为RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(cat.1)；催化剂结构如下所示：

本发明的优异技术效果包括：采用本发明合成方法合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮，具有工艺路线新颖、收率高、原子经济性高等优点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显然，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。

图1是实施例中制备的化合物IV核磁氢谱图。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的方法做更进一步的说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

为改善现有合成路线长、成本高、收率低、原子经济性低等问题，提供一种合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的新方法。所述方法包括以下反应步骤：

其中，R

步骤S1：式I化合物与保护的氨基化合物在碱性条件下发生取代反应，生成式II化合物；

步骤S2：式II化合物在不对称催化转移氢化条件下还原，得到式III化合物。

步骤S3：式III化合物在N,N'-羰基二咪唑(或者N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、或者光气、或者三光气)条件下，得到式IV化合物。

根据本发明的一种实施方式，例如，所述方法包括以下步骤：

步骤S1进一步包括S1-1)S1-2)S1-3)

S1-1)向反应瓶中加入化合物I、保护的氨基化合物、碱、乙腈，升温至30℃搅拌反应；所述碱例如为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的至少一种。

S1-2)反应完成后，停止搅拌。加入甲基叔丁基醚与水，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取三次，合并所得有机相并用无水硫酸钠干燥。甲基叔丁基醚也可替换为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷或者甲苯等。

S1-3)过滤，将得到的有机相减压浓缩，柱层析得到式II化合物；

步骤S2进一步包括S2-1)S2-2)S2-3)

S2-1)在氮气保护的条件下向反应瓶中加入式II化合物，催化剂，DMF。

S2-2)取三乙胺和甲酸搅拌混合均匀，随后加入到反应瓶中，升温至60℃反应过夜。三乙胺和甲酸的混合物作为氢化还原剂，氢化还原剂也可以为甲酸铵或者三乙基硅氢。

S2-3)加入乙酸乙酯，分离所得有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩得到化合物III。

S3进一步包括S3-1)

S3-1)向反应瓶中加入化合物III，四氢呋喃，然后逐滴加入N,N'-羰基二咪唑或者其他的类似试剂(例如N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、光气或者三光气)，反应在40-60℃搅拌反应。反应完成后，先反应液中加入水，将反应液冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，减压烘干得到化合物IV。其中，四氢呋喃作为溶剂，该溶剂也可以为二甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，异丙基醚，乙醚或者乙二醇二甲醚等。

根据本发明的一种实施方式，例如，

步骤S1所需的氨基化合物可以是单保护的氨基化合物或者双保护的氨基化合物。例如，所述氨基化合物为二苄基胺，二甲基胺，氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸苄酯，乙酰胺，邻苯二甲酰亚胺，邻苯二甲酰亚胺金属盐，马来酰亚胺，双-(4-甲氧基苄基)-胺，芴甲氧羰酰胺中的至少一种。优选的，所述氨基化合物为二苄基胺。

步骤S2所需的添加的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水等，优选DMF，该溶剂也可以选择甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈或者四氢呋喃等；步骤S2所需的氢转移试剂为甲酸铵、甲酸/三乙胺，优选甲酸/三乙胺；所需的催化剂选自以下的至少一种：RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(cat.1)，RuCl[(S,S)-TsDPEN](1,3,5-trimethylbenzene)(cat.2),RuCl[(S,S)-TsDPEN](benzene)(cat.3),RuCl[(S,S)-FsDPEN](p-cymene)(cat.4)。优选的，催化剂为RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(cat.1)。

步骤S3需加入N,N'-羰基二咪唑，N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，光气，三光气中的至少一种。优选的，S3中加入N,N'-羰基二咪唑。

采用本发明合成方法合成(1R)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)恶唑啉-2-酮的方法具备工艺路线新颖、收率高、原子经济性高等优点。

实施例1

S1：取代反应制得α-氨基酮类化合物II

向反应瓶中加入乙腈(1.42kg,5vol.)，化合物I(285.1g,1mol,1.0eq.)，碳酸钾(414.0g,3mol,3.0eq.)，二苄胺(295.9g,1.5mol,1.5eq.)。反应升温至30℃搅拌反应。原料化合物I消耗完全后(例如，通过HPLC来进行反应液监控，判断原料化合物I是否消耗完全)，停止搅拌。加入甲基叔丁基醚和水进行萃取，分液。水相用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液。将得到的滤液减压浓缩，得到粗品，通过硅胶柱层析纯化得到化合物II(364.9g,收率91％)。

S2：催化转移氢化制得化合物III

在氮气保护的条件下向反应瓶中加入式II化合物(100.00g,249.1mmol,1.0eq.)，催化剂RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(7.89g,12.5mmol,0.05eq.)，DMF(500.0mL)。取三乙胺(87.0mL)和甲酸(38.0mL)搅拌3分钟，随后加入到反应瓶中，升温至60℃反应过夜。之后向反应液加入乙酸乙酯，分离所得有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩得到化合物I(48.4g,217.0mmol,收率87％,ee值70％)。

S3：关环制得化合物IV

在氮气保护下向反应瓶中加入化合物III(29.8g,134.0mmol,1.0eq.)、四氢呋喃(300mL)，将反应液升温至40-60℃，分批向反应液中加入N,N'-羰基二咪唑(22.7g,140.0mmol,1.05eq.)。加完后，反应液保温40-60℃继续搅拌至原料化合物III反应完全。反应完成后，将反应液降温至15-30℃，加入水(400mL)。然后将混合液继续降温至0-10℃并保温搅拌。将析出的固体过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，减压真空干燥得到化合物IV(30g,120.4mmol,收率89.9％)。化合物IV的核磁氢谱图参见附图1。

S1、S2、S3三步的总收率为91％*87％*89.9＝71.2％。背景技术部分介绍的经过6步反应的路线收率约为50％。与已有路线相比，本发明路线的收率大大提高。另一方面，原始路线经过6步反应，多次的上大的保护基团、脱保护基团，且采用亚当量的手性试剂构建手性，操作复杂、成本很高、原子经济性不好。