一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法

摘要

本发明提供一种电化学氧化合成2‑氨基‑1,3,4‑噻二唑衍生物的方法，以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，以2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，电化学合成的2‑氨基‑1,3,4‑噻二唑衍生物。本发明反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可轻易放大到克级规模。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法。

背景技术

1,3,4-噻二唑是含有S和N原子的五元杂环化合物，具有紧密稳定的化学结构，其衍生物主要是以2，5位上的氢原子被取代的形式存在，这类化合物在工业、农业、生物医药等领域用途广泛。比如乙酰唑胺、头孢西酮、磺胺甲噻二唑、头孢唑啉等药物均含有1,3,4-噻二唑衍生物片段。

目前文献报道的1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法主要有以下三种：

第一种：以酰肼及取代酰肼类化合物为起始原料，在五硫化二磷的作用下，环合制备得到1,3,4-噻二唑衍生物。五硫化二磷在干燥时稳定，但是遇水水解成磷酸和硫化氢，硫化氢在空气中有臭鸡蛋味道，且有剧毒，因此不宜工业化生产。

第二种：以二硫化碳与氨基腙或硫酰肼为起始原料，经缩合反应得到巯基取代的1,3,4-噻二唑衍生物。二硫化碳极度易燃，且具有强烈的刺激性，其对环境危害较大，因此不宜工业化生产。

第三种：以取代的氨基硫脲为起始原料，在浓硫酸、磷酸或乙酸的催化下脱水生成1,3,4-噻二唑衍生物。由于氨基硫脲也是由二硫化碳制备而来，不仅制造成本较高，而且对环境危害大，同时反应收率较低，因此不宜工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，该方法以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，经电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物。该反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可轻易放大到克级规模，同时兼具操作简便、绿色环保等特点。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，其特征在于：以芳基异硫氰酸酯和醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，反应路线如下：

其中：

R是C

R

R

R

Ar为芳基。

进一步，Ar为

本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本文所用的术语“C

本文化合物中，R

上述方法中，所述2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物选自：

N,5-二苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N- 邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4- 三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4- 溴苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯；5-苯基 -N-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-对甲苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺； 5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑 -2-胺；N-(4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酰胺；5-(4-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2- 胺；5-(2-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4- 氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺； N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；N-苯基-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺； 5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环丙基-N- 苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-戊基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-丙基-1,3,4-噻二唑 -2-胺。

进一步，本发明反应的溶剂为CH

进一步，本发明反应的电解质为nBu

本发明提供一类2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物，选自下列化合物：

N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4- 噻二唑-2-胺；N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4- 噻二唑-2-胺；4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯；5-苯基-N-(吡啶-3- 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-对甲苯基-N-(4- 三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3- 氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺； N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环丙基 -N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺。

本发明提供上述2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物在作为合成如乙酰唑胺、头孢西酮、磺胺甲噻二唑、头孢唑啉等药物的原料或者作为这些药物及其衍生物的杂质对照品。

有益效果：

本发明提供一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，电化学合成的2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物。本发明反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可轻易放大到克级规模。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所述原料及试剂均为市售产品。当化学式中的双键存在顺反异构时，在不讨论到底是顺还是反的情况下，可以用交叉双键模糊表示(如式2化合物)，这是本领域的常规表示方法，在reaxys等检索软件上用的很多；如下两个化学结构，其含义相同。

实施例1底物醛腙2合成：

底物醛腙2按文献D.Cao,P.Pan,H.Zeng and C.-J.Li,Chem.Commun.,2019,55,9323-9326合成。

向装有磁力搅拌子的锥形瓶中加入水合肼(12.0mmol，1.2当量)，再用恒压滴液漏斗向其中滴加醛(10.0mmol)的甲醇(25.0mL)溶液，滴加30min。滴加结束后，反应混合液在室温搅拌1h。薄层色谱(TLC)显示醛全部消耗完毕后，在25℃用旋转蒸发仪减压蒸除甲醇和未参与反应的肼，然后加入水(30.0mL)，再用二氯甲烷(3 ×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(2×15mL)洗涤，然后用硫代硫酸钠干燥。在25℃用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂后，便得到目标醛腙2。该底物不经过进一步提纯，直接用于下一步反应。

实施例2电化学合成的一般步骤

向装有磁力搅拌子、石墨棒阳极

实施例3克级反应步骤

向装有磁力搅拌子、石墨棒阳极

参照上述实施例，考察电解条件对反应的影响，如下表1所示。

表1反应条件

发明人以硫代异氰酸苯酯1a和苯甲醛腙2a为模型底物对反应条件进行考察(表1)。反应采用恒电流模式，在方便操作的一体式电解池中进行。一开始发明人尝试了直接电解，但没有成功，不断尝试后发现在DDQ(20mol％)作为介体催化剂，nBu

表2异硫氰酸酯适用范围a

得到最优反应条件后，发明人接着研究了芳香异硫氰酸酯1苯环上取代基对反应的影响(表2)。由于全部反应使用2F/mol的总电量，产率也代表着法拉第效率(法拉第产率)。富电子芳基可以被兼容，在苯环对位带有甲基(3b)、叔丁基(3d)、三氟甲氧基(3e)或甲氧基(3f)的芳基异硫氰酸酯都能顺利和苯甲醛腙2a反应，对应目标产物1,3,4-噻二唑的产率49-66％。2-位取代的芳香异硫氰酸酯参加反应时没有观察到明显的位阻效应(3c)。该反应的条件非常温和，各种卤代的底物都可以被兼容，通过该反应可以高效合成在N-芳基上带有溴原子(3g)、氯原子(3h,i)和氟原子(3j)的 2-氨基1,3,4-噻二唑产物，而这些卤原子可以通过偶联反应用到进一步的设计合成中。三氟甲基(3k)和乙氧羰基基团(3l)等强吸电子基团也是可用的取代基，对应的贫电子1,3,4-噻二唑的产率分别为81％和42％。值得注意的是，杂环产物N-(3-吡啶基)-1,3,4- 噻二唑3m也可以从对应3-吡啶基异硫氰酸酯合成，产率中等。这些分离产率可能被产物在有机溶剂中极差的溶解性严重损害，例如，4-氟苯基异硫氰酸酯的反应中，通过

接下来发明人研究了另一偶联对象醛腙2的适用范围(表3)。对甲基苯甲醛腙(3n,o)、邻甲基苯甲醛腙(3p)、4-叔丁基苯甲醛腙(3q)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛腙 (3r)和4-乙酰氨基苯甲醛腙(3s)等富电子芳香醛腙都可以顺利地和芳香异硫氰酸酯 1反应，并以40-60％的产率生成对应2-氨基-1,3,4-噻二唑产物。这些富电子产物产率略低一些，可能是因为它们容易发生一定程度的氧化分解。在芳醛苯环邻位、间位或对位带有吸电子基团(如溴原子(3t)、氯原子(3u-w)、氟原子(3x-z)、三氟甲基(3aa) 和甲氧羰基(3ab)等)的芳香醛腙也都是高活性底物，对应1,3,4-噻二唑产物的产率为51-84％。同样，邻位有取代基的底物在反应时也没有观察到位阻效应(3p,w,z)。值得注意的是，从杂环芳醛合成的醛腙，如2-吡啶甲醛腙(3ac)和2-噻吩甲醛腙(3ad)，也都顺利发生反应转化为对应1,3,4-噻二唑产物。该电化学合成还可以拓展到脂肪醛腙底物如特戊醛腙(3ae)、环己基甲醛腙(3af)、环丙基甲醛腙(3ag)、己醛腙(3ah) 和丁醛腙(3ai)等，对应1,3,4-噻二唑产物的产率中等。

表3腙的范围研究

仍然使用2F/mol的总电量，该电化学有机合成反应可以轻易地放大到克级规模。例如，当使用8mmol的硫代异氰酸苯酯1a进行反应时，1,3,4-噻二唑3a的产率为55％，和模型产物相比仅有轻微的下降(反应式如下)。因此，这是一个可以实际应用的合成方法。

克级放大反应

可能由于某些反应中亲核加成步骤和电化学反应步骤的速率不匹配，类似氨基硫脲 4a这样的亲核加成产物多次被检测到。发明人推测氨基硫脲可能是关键的反应中间体，因此，发明人开展了1,3,4-噻二唑3a的分步合成实验(反应式如下a)。在不加DDQ、电解质和不通电的条件下，苯甲醛腙2a对硫代异氰酸苯酯1a进行了亲核加成，2h停止反应后加成产物4a的产率为88％。再将4a在标准条件下电解，1,3,4-噻二唑3a以 77％的产率生成，而两步反应的总产率为68％。接下来发明人尝试使用化学计量的DDQ 代替电流的氧化作用。有趣的是，虽然中间体4a与当量DDQ的反应确实高产量地生成了目标产物3a，但直接以硫代异氰酸苯酯1a和苯甲醛腙2a为起始原料的合成却发生了严重的氧化分解，未观察到3a产物生成(反应式如下b)。该结果进一步凸显了当前不需要化学氧化剂的电化学合成的温和性。

确定了反应中间体后，发明人试图通过系列光谱分析手段厘清具体反应历程。CH

发明人使用

综上所述，本发明开发了从廉价原料异硫氰酸酯和醛腙出发的无金属催化剂和无氧化剂条件下的DDQ催化1,3,4-噻二唑电化学合成。该反应条件极其温和，从而避免了产物的氧化分解并使反应具有良好的官能团耐受性。

部分中间体及产物光谱表征：

2p,2-甲基苄叉肼,黄色油状物.

2q,4-叔丁基苄叉肼,黄色固体:mp 199–200℃.

2r,3-氟-4-甲氧基苄叉肼,黄色固体:mp 204–205℃.

2v,3-氯苄叉肼,黄色油状物.

2ab,4-肼叉甲基苯甲酸甲酯,黄色固体:mp 191–192℃.

3a,N,5-二苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 206–207℃.

3b,5-苯基-N-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 179–180℃.

3c,5-苯基-N-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 140–141℃.

3d,N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 224–225℃.

3e,5-苯基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 220–221℃.

3f,N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 175–176℃.

3g,N-(4-溴苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 223–224℃.

3h,N-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 222–223℃.

3i,N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 198–199℃.

3j,N-(4-氟苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 204–205℃.

3k,5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 250–251℃.

3l,4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯,白色固体:mp 208–209℃.

3m,5-苯基-N-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,黄色固体:mp 226–227℃.

3n,N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 210–211℃.

3o,5-对甲苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 215–216℃.

3p,N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 168–169℃.

3q,5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 178–179℃.

3r,5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 250–251℃.

3s,N-(4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酰胺,白色固体:mp 227–228℃.

3t,5-(4-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 210–211℃.

3u,5-(4-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 228–229℃.

3v,5-(3-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 182–183℃.

3w,5-(2-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 218–219℃.

3x,5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 214–215℃.

3y,5-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 268–269℃.

3z,5-(2-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 206–207℃.

3aa,N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 232–233℃.

3ab,4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯,黄色固体:mp 214–215℃.

3ac,N-苯基-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 219–220℃.

3ad,N-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 175–176℃.

3ae,5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 194–195℃.

3af,5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 188–189℃.

3ag,5-环丙基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 153–154℃.

3ah,5-戊基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 157–158℃.

3ai,N-苯基-5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 186–187℃.

4a,2-苄叉-N-苯基肼-1-硫代酰胺,白色固体:mp 190–191℃.

4j,2-苄叉-N-4-氟苯基肼-1-硫代酰胺,白色固体:mp 190–191℃.