光力学治疗装置、光力学治疗装置的控制方法及光力学治疗方法

摘要

本发明提供一种能够在保存作为健康部的浅表部被膜的同时仅治疗深部病变部的PDT装置。一种光力学治疗装置，该光力学治疗装置1使用能够被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被该规定范围以外的峰强度的光活化的光敏物质治疗病变部，该装置具有对生物体脉冲照射能够将光敏物质活化的波长的光的照射机构13、控制由照射机构照射的光的峰强度的控制机构22，控制机构22使照射机构13照射高峰强度的光，使到达位于生物体深部的病变部41的光具有上述规定范围的峰强度。

说明书

技术领域

本发明涉及一种光力学治疗装置、其控制方法及光力学治疗方法，特别涉及一种光力学治疗(浅表部保存治疗)装置、其控制方法及光力学治疗方法，该装置在治疗生物体深部的病变部时，能够不损害被覆病变部的正常浅表部并将其保存，同时仅治疗深部的病变部。

背景技术

光化学治疗(Photodynamic Therapy：PDT，也称为光力学治疗)除了用于早期癌的内窥镜下治疗之外，正在研究将其用于各种治疗。PDT是指采用静脉注射等方法给予某种卟啉衍生物等光敏物质(光敏剂)，使其选择性吸收·聚集在作为治疗对象的癌组织等组织病变部后，照射激光等光线，从而损伤该组织病变部的治疗方法。

PDT利用光敏剂选择性聚集在病变部的性质和被光敏化的性质。提出下述机制：通过光线照射激发被病变部吸收的光敏剂，敏化剂的能量转移给存在于病变部内的氧，生成活性单重态氧，该活性氧使病变部的细胞坏死。

作为能够用于光化学治疗的卟啉衍生物，有各种报告(特开平9-124652号公报、WO98/14453号公报、特开平4-330013号公报、专利第2961074号公报)，作为光化学治疗的适用对象疾病，报告了各种癌(特公平7-53733号公报、特开平9-124652号公报)、自身免疫性疾病(WO99/07364号公报、WO98/19677号公报、WO98/14453号公报)、动脉硬化症(专利第3154742号公报、WO00/59505号公报)等。

在光化学治疗中，最初开发的卟啉衍生物的吸收波长为600nm左右，较短，存在即使照射该波段的激光，也仅能到达距离表面数mm左右，无法治疗深部的病变部的问题。实际上，为了不损伤正常组织，目前应用的PDT使用的激光为短波长、低输出的激光，到达深度为数mm左右，仅以浅表性早期癌为治疗对象。

另外，最初开发的药剂不易从体内排出，存在治疗后的“日晒症”的问题。

为此，作为第二代药剂，开发出在更长波长侧具有吸收波长、并且排泄性也优良的药物(特开平5-97857号公报、特开平6-80671号公报等)，存在能够减轻“日晒症”的问题、同时治疗存在于更深部的病变部的可能性。但是，虽然开发出了上述第二代PDT用药剂，但是并未确立激光照射参数的控制技术，还未阐明最适合深部病变的激光的照射强度或照射时间等。

如上所述，期待第二代PDT药剂能够用于深部病变部，并且认为在因浅表性的癌发展到深部而形成的癌病变部等的治疗中，认为将能够治疗浅表至深部的第二代PDT药剂和长波长激光组合的PDT治疗是有效的。但是，并不限定于癌，仅在深部存在病变部、表层部分正常的病变的情况下，推测将损伤表层部的健康部。

因此，在表层部分正常、仅在深部存在病变部的病变的情况下，只是研究了在组织内刺入激光照射部、对病变部直接照射激光的高侵袭性方法，认为难以开发出低侵袭性、能够仅损伤深部的PDT。

本发明的目的在于提供一种光力学治疗(浅表部保存治疗)装置、其控制方法及光力学治疗方法，上述装置在使用激光的PDT中，通过改变激光照射条件，能够控制从病变部的浅表部至深部的治疗深度，不损伤被覆病变部的健康浅表部而将其保存，同时仅损伤深部的病变部。

发明内容

本发明人等为了提高PDT治疗效率的目的，对PDT药剂、激光种类及激光的峰强度、激光的重复频率等脉冲激光照射条件进行了深入研究。结果发现以下现象：如果将照射的激光的峰强度从低强度升至高强度，则在达到一定强度之前，峰强度越高，PDT治疗效率(病变部组织的损伤度)越高，但是如果峰强度过高，则治疗效率反而降低。

即，以激光的照射峰强度为横轴、以PDT治疗效率为纵轴表示PDT效率的曲线图显示在峰强度升高的同时PDT效率升高，在某一深度PDT效率达到最高效率后，在峰强度升高的同时PDT效率降低。上述现象表示所照射的激光的峰强度在某一范围内的情况下，PDT治疗是有效的，峰强度在该范围以下、在该范围以上时治疗的有效性均较低。

本发明人等基于上述新的认知，对激光的照射条件和PDT治疗效率进行了进一步研究。结果发现对生物体的病变部照射到达生物体深部的高峰强度激光的情况下，虽然入射到生物体内时的峰强度高，但是入射后，聚集在病变部的PDT药剂或生物体含有的血红蛋白等吸收激光能量，激光的峰强度缓慢降低，照射的激光越到达深部，峰强度越低。

而且发现在某种范围的深度时激光的峰强度在PDT治疗效率高的范围内，仅在该深度部分完成PDT治疗。上述认知反而提示在某种深度有效地进行PDT治疗的情况下，只要调节照射的激光的峰强度，在激光到达该深度时PDT效率升高即可。

另外，本发明人等对PDT治疗原理和可以控制深度的PDT治疗的关系进行了研究，上述PDT治疗原理为通过激光照射而激发的PDT药剂的能量转移给生物体组织内存在的氧，产生活性氧，损伤周围的细胞。

结果发现由周围组织扩散供给因激光照射而在照射部分被局部消耗的氧需要一定时间，因此，激光的照射时间也必须适应氧的供给。发现为了改变激光照射时间而改变照射激光的重复频率时，PDT治疗效率不仅依赖于激光的峰强度，还依赖于激光的重复频率。

而且，本发明人等认为例如动脉硬化病变部之类病变部被正常部覆盖的疾病，通过控制治疗深度，能够不损伤存在于浅表部的正常部而仅损伤存在于深部的病变部，并就此进行研究，通过照射高峰强度的脉冲激光，可以不损伤浅表部，仅损伤深部。

本发明人等进行了进一步研究，完成了适当的激光照射控制系统，而且完成了可以适用于PDT、能够局部治疗病变部的导管(catheter)装置。

即，本发明如下所述：

[1]一种光力学治疗装置，该光力学治疗装置使用能够被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被该规定范围外的峰强度的光活化的光敏物质，治疗病变部，该装置具有对生物体脉冲照射能够活化上述光敏物质的波长的光的照射机构，和控制上述照射机构照射的光的峰强度的控制机构，上述控制机构使上述照射机构照射高峰强度的光，使到达存在于生物体深部的病变部的上述光具有上述规定范围的峰强度，由此将上述光敏物质活化的生物体内的深度控制在上述病变部附近，并控制上述光敏物质在比上述病变部更靠近上述光照射机构的生物体浅表部不被活化。

如果采用光力学治疗装置，则在上述病变部和上述光照射机构之间的正常生物体由于通过高峰强度的光，因此能够不活化上述光敏物质、保存存在于浅表部的健康生物体。另外，在病变部，由于光的峰强度衰减至光敏物质活化的规定范围，因此能够利用光敏物质的作用损伤病变部。

[2]一种光力学治疗装置的控制方法，该光力学治疗装置具有照射机构和控制机构，上述照射机构对生物体脉冲照射能够活化光敏物质的波长的光，上述光敏物质能够被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被在该规定范围外的峰强度的光活化；上述控制机构控制上述照射机构发出的光的峰强度；上述控制机构使上述照射机构照射高峰强度的光，使到达存在于生物体深部的病变部的上述光具有上述规定范围的峰强度，由此将上述光敏物质活化的生物体内的深度控制在上述病变部附近，并控制上述光敏物质在比上述病变部更靠近上述光照射机构的生物体浅表部不被活化。

[3]一种光力学治疗装置，该装置具有照射机构和控制机构：

上述照射机构对生物体脉冲照射可活化上述光敏物质的波长的光，上述光敏物质被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被在该规定范围外的峰强度的光活化；上述控制机构控制由上述照射机构照射的光的照射条件；通过上述控制机构改变光的照射条件，由此控制上述光敏物质的活化，在生物体的深度方向控制被该活化的光敏物质损伤的死细胞率。

[4]一种光力学治疗方法，该方法包括以下步骤：对生物体给予光敏物质的步骤，上述光敏物质被具有规定范围的峰强度的光活化、基本不被在该规定范围外的峰强度的光活化；

向该病变部脉冲照射可活化上述光敏物质的波长的光的步骤，上述光敏物质在给予后聚集在生物体深部的病变部；

脉冲照射光时，照射高峰强度的光，在上述病变部，具有上述规定范围的峰强度的上述光将上述光敏物质活化，活化的上述光敏物质损伤病变部，同时在比上述病变部浅的浅表部上述光敏物质未活化，保存该浅表部的步骤。

附图说明

图1概念地表示脉冲光线的峰强度和PDT效率的关系。

图2概念地表示对生物体组织照射光线时光线峰强度的降低及PDT治疗效率良好的深度部分的关系。

图3概念地表示死细胞率和深度的关系。

图4表示本发明的动脉硬化治疗用装置的简要构成。

图5是表示在生物体插入侧前端具备球体(balloon)的光力学治疗装置的简图。

图6是表示使用本发明装置的流程的流程图。

图7表示PDT效果的峰强度及重复频率依赖性。

图8表示药剂代谢与峰强度的关系。

图9表示改变照射能量密度时死细胞率的变化。

图10表示脉冲数一定时，每个脉冲能量密度下，相对于深度的死细胞率测定结果。

图11表示总照射能量一定时，每个脉冲能量密度下，相对于深度的死细胞率测定结果。

图12表示在照射过程中改变脉冲能量密度时相对于深度的死细胞率测定结果。

具体实施方式

下面详细地说明本发明。

本发明是能够用于PDT的激光照射装置，该装置能够通过改变激光照射条件来控制治疗深度、即损伤部分的深度。

而且，本发明所涉及的装置在病变部存在于组织深部时或病变部被正常被膜被覆时，能够不损伤浅表部的正常部分而将其保存，仅损伤深部的病变部，实现病变部的治疗(浅表部保存治疗)。

此处，PDT(光力学治疗)是指下述治疗方法：使对特定病变部具有亲和性的光敏物质(PDT药剂)特异性聚集在病变部，照射具有特定波长的光线，从而选择性地损伤病变部组织，使其坏死。

作为本发明的激光照射装置的治疗对象的病变部为在组织中伴随细胞的异常增殖或动脉粥样硬化的疾病的病变部，是通过损伤该组织病变部，能够停止疾病的发展、实施治疗及防止扩大的病变部。作为具有上述病变部的疾病，可以举出癌肿瘤、肉瘤、良性肿瘤、伴随动脉粥样硬化的动脉硬化等。

上述疾病的发生部位没有限定，对其进行度也无限定。例如为癌肿瘤的情况下，浅表性早期癌至浸润性进行癌均为对象。其中，优选病变部存在于组织深部的疾病，更优选处于正常部分被覆病变部的状态的疾病。

被覆病变部的正常部分不限定为与该病变部相同的组织，使用本发明的装置对病变部照射光线的情况下，也包括在病变部和光线照射部分存在其他组织的情况。

作为上述疾病，可以举出上皮内的癌肿瘤，上皮表面正常的癌肿瘤，存在于组织内部的非上皮性细胞(间质细胞：构成支持组织的细胞)性肉瘤，被上皮性细胞被覆的肉瘤，前列腺癌或前列腺肥大症之类在尿道内插入装置的光线照射部的情况下，在病变部(前列腺)和光线照射部之间存在正常部分(尿道壁)的疾病，动脉粥样硬化症之类在动脉内插入装置的光线照射部的情况下，病变部(动脉粥样硬化)和光线照射部之间存在被覆病变部(动脉粥样硬化)的正常部分(被膜)的疾病等。

特别是作为本发明的装置的一种方案，有在导管内配设光线照射部的导管状装置。如果采用上述方案的装置，则可以插入尿道管或血管等管状组织的管内进行使用，适用于上述前列腺癌、前列腺肥大症、动脉硬化症、以及膀胱癌、食道癌、直肠癌、大肠癌、子宫颈癌、子宫体癌、胆道癌、胰腺癌等的治疗。

本发明中不限定浅表部及深部的深度，浅表部为与照射光线的表面相距0.05mm～10mm、0.05mm～7mm、0.05mm～5mm、0.05mm～3mm或0.05mm～1mm左右的深度，深部为比上述深度深的部分。

另外，在尿道壁和前列腺之类被损伤而进行治疗的病变部与未被损伤而保存的正常部分为不同组织的情况下，存在于病变部和光线照射部之间的正常部分称为浅表部，其厚度为0.05mm～10mm、0.05mm～7mm、0.05mm～5mm、0.05mm～3mm或0.05mm～1mm左右。例如，欲治疗前列腺癌或前列腺肥大症时需保存的尿道壁的厚度为0.5mm～2mm左右，欲治疗动脉粥样硬化时被覆需破坏的动脉粥样硬化的需保存的被膜的厚度为0.05mm～0.2mm左右。

在PDT中，必须给予能够聚集在病变部的光敏物质(PDT药剂)。与本发明的装置组合的PDT药剂没有特别限定，可以将公知的PDT药剂与上述吸收波长的光线组合使用。只要根据病变部的深度适当选择PDT药剂和光线种类(光源种类、光线波长等)即可。

目前实用的PDT治疗中使用的PDT药剂为吸收波长630nm的卟吩姆钠(PHE)，可以与630nm的激发物染料激光(excimer dye laser)组合使用。但是，激发物染料激光的光在生物体组织内的深达性为2～3mm左右，限定于治疗浅表性癌。

由于本发明的装置也可以治疗对于现有PDT而言为不可能的深部的病变部，因此也使用深达性更大的长波长激光。因此，所使用的PDT药剂也可以使用在630nm附近具有吸收波长的药剂和在更长波长侧具有吸收波长的药剂中的任一种药剂。其中，优选在650nm～800nm具有吸收波长的第二代药剂。另外，第二代药剂从体内的排泄性也良好，从上述方面考虑是推荐使用的。

例如，可以举出作为二氢卟酚类药剂的ATX-S10(670nm)(Iminochlorin aspartic acid衍生物、东洋薄荷工业株式会社、平成12年权利转让给株式会社光化学研究所、特开平6-80671号公报)、NPe6(664nm)(mono-L-aspartyl chlorin e6、专利第2961074号公报)、mTHPC(652nm)、SnET2(660nm)(tin etiopurpurin、Miravant MedicalTechnologies)、AlPcS(675nm)(chloro aluminium sulphonatedphthalocyanine)、BPD-MA(690nm)(benzoporphyrin derivativemonoacid ring A、QLT社)、Lu-tex(732nm)(Lutetium Texaphyrin)等(给出常用名、吸收“峰”波长，以及产品名、购入地、文献)。另外，也可以将上述药剂混合使用。通过使吸收波长不同的多种药剂聚集在病变部，不仅可以控制光线的波长、重复频率，也可以控制照射峰强度，治疗浅表部至深部的广泛病变部。

上述药剂的给予可以使药剂溶解在磷酸缓冲盐溶液等适当的缓冲液中，根据需要添加医药上允许的添加物。作为添加物，可以举出有机溶剂等助溶剂，酸、碱等pH调节剂，抗坏血酸等稳定剂，葡萄糖等赋形剂，氯化钠等等渗剂等。

给药方法没有特别限定。可以采用静脉注射、肌肉注射、皮下注射、经口给药等方式进行给药。另外，为了降低给药后的日晒症，可以对病变部直接给药。例如，在待治疗的疾病为动脉硬化或前列腺肥大症的情况下，可以在血管导管或尿道导管上配设针头、药剂注入部等药剂给药机构，制成给药导管，将药剂局部给药。在现有的PDT治疗中，PDT药剂主要通过静脉注射进行给药，在上述情况下，PDT药剂主要聚集在病变部，正常部与病变部的聚集PDT药剂的比例增加(通常，在病变部，每单位体积内聚集为正常部的6倍左右的PDT药剂)，因此，静脉注射后至进行光线照射必须间隔48～72小时左右，患者的负担也极大。

这是由于现有方法对PDT治疗范围的选择性仅依赖于PDT的聚集，为了避免损伤正常部，必须预先从正常部中排除PDT。特别是在病变部被正常部覆盖的情况下，为了避免损伤正常部，必须从正常部完全排除PDT药剂，但是实际上是不可能实现的，采用现有方法无法期望仅损伤深部、保存浅表部的治疗。

本发明的能够控制治疗深度的PDT治疗装置的PDT治疗范围主要依赖于激光照射条件，因此不必从正常部分排除PDT药剂即可有效率地进行治疗。因此，PDT药剂给药后，不必等待正常部和病变部的PDT药剂的聚集达到一定比例，可以在PDT药剂给药后立刻或短时间内开始光线照射。

PDT药剂的给药量无限定，通过静脉注射等进行全身给药的情况下，给药量为0.01～100mg/kg体重、优选为1～5mg/kg体重。局部给药的情况下，例如采用将数μl～数ml调制为数μg/ml～数mg/ml的药剂直接注入病变部等方式进行给药。如下所述，利用本发明的装置可以控制病变部的药剂聚集度，因此，可以根据控制结果进行追加给药。

本发明的装置中，为了治疗而照射的光线种类无限定，优选连续或脉冲激光光线或波长可变的光参数振荡器(OPO；Optical ParametricOscillator)产生的光线。

照射的波长为600nm～800nm，只要使用波长与所使用的PDT药剂的吸收波长接近的光线即可。特别是由OPO产生的光线可以改变波长，通过改变波长及光线的照射峰强度，可以从浅表部至深部广泛地治疗病变部。

作为激光，可以优选使用半导体激光、染料激光、可变波长近红外激光的二次谐波等。光线可以为脉冲激光等脉冲光线，也可以为连续激光等连续光线。此处，脉冲光线是指脉冲幅度为1ms或1ms以下的光线。另外，连续光线也可以使用截光器(light chopper)使其断续，作为脉冲光线进行照射。另外，照射连续激光等连续光线的情况下，如果峰强度为一定值或该值以上，则照射部因加热而变性，因此不适用于利用高峰强度照射的浅表部保存治疗。因此，在进行浅表部保存治疗的情况下，优选使用脉冲光线。

保存浅表部、仅治疗深部病变部的情况下，照射高峰强度的脉冲光线。通过照射高峰强度的脉冲光线，浅表部的正常部分未被损伤而得以保存。对生物体组织照射高峰强度的脉冲光线的情况下，即使PDT药剂聚集也不损伤浅表部的组织，而仅损伤深部。

另外，如果对DPT药剂聚集的生物体组织照射低峰强度的光线，则生物体组织的浅表部受到损伤。照射高峰强度的脉冲光线的情况下，光线越进入深部，光线的能量越被组织内聚集的PDT药剂或组织中的血红蛋白等吸收、散射，脉冲光线的峰强度逐渐衰减，到达一定深度时，PDT治疗效率升高，容易损伤该部分组织。

即，通过照射高峰强度脉冲光线，浅表部未受损伤，仅深部受到损伤。病变部广泛存在于浅表部至深部的情况下，只要改变光线照射条件即可，即，治疗浅表部病变部时，照射低峰强度的连续光线或脉冲光线，治疗深部病变部时，照射高峰强度的脉冲光线等。

光线照射条件可以根据病变部的大小、所使用的光线种类、PDT药剂等适当决定。光线的峰强度和治疗深度的关系可以利用模拟生物体组织的模型(例如使用动物组织制作的模型)容易地预测。

此处，照射光线的峰强度的单位为W/cm²。而且，照射光线进行PDT治疗的情况下，脉冲能量密度(照射量、J/cm²)也决定PDT治疗能否成功，峰强度或脉冲能量密度可以根据病变部的状态等适当决定。另外，脉冲能量密度是光线的峰强度与脉冲幅度相乘而得到的。即，脉冲能量密度＝峰强度×脉冲幅度。

对于照射光线的峰强度，高峰强度的范围及低峰强度的范围无限定，可以根据光线的种类、待治疗的病变的深度等适当决定。

另外，如下所述地使用具有导管的装置，在病变部附近设置光线照射部，进行照射的情况下，和从体外照射光线的情况下，高峰强度及低峰强度的范围不同。例如，对PDT药剂由浅表部至深部聚集的病变部进行照射的情况下，能够损伤距离表面0.05mm～10mm、0.05mm～7mm、0.05mm～5mm、0.05mm～3mm或0.05mm～1mm左右的浅表部的峰强度的光线称为低峰强度光线，能够损伤比上述部位更深的深部的峰强度的光线称为高峰强度光线。

图1概念地给出光线的峰强度与PDT效率的关系，图2概念地给出对生物体组织照射光线时光线峰强度的降低及PDT治疗效率良好的深度部分的关系。另外，图3概念地示出死细胞率和深度的关系。

参考上述概念图，可以决定在待治疗的组织中治疗浅表部的低峰强度光线及治疗深部的高峰强度光线的峰强度范围。作为照射光线的峰强度，可以举出100mW/cm²～5MW/cm²的范围。作为总能量密度，可以举出20～500J/cm²或500J/cm²以上。

作为高峰强度光线的峰强度，可以举出10kW/cm²或10kW/cm²以上～因脉冲照射而在生物体表面开始产生等离子体的阈值或该值以下的范围。高峰强度光线的峰强度优选为100kW/cm²～10Mw/cm²的范围。高峰强度光线的峰强度更优选为200kW/cm²～5Mw/cm²的范围。

如图1所示，脉冲光峰强度在最适峰强度范围内的情况下，光敏物质活化，光力学治疗的效率高。而脉冲光的峰强度高于或低于最适峰强度范围的情况下，治疗效率低，光敏物质未活化。本发明的光力学治疗装置及方法利用了该性质。

如图2所示，脉冲光线峰强度在通过生物体内的期间内发生衰减。因此，即使在生物体上刚被照射的浅表部的峰强度高于最适峰强度范围，也将逐渐衰减至最适峰强度范围，进而衰减至低于最适峰强度范围的低峰强度。利用上述性质，可以调整最初照射的光线峰强度，使光线到达生物体的规定深度时，峰强度在最适峰强度范围内。

照射了在上述最适峰强度范围内的峰强度的光的生物体因光敏物质的活化，死细胞率升至致死细胞率或该比率以上。此处，死细胞率是指因光敏物质活化、发挥作用而损伤的细胞的比例。另外，致死细胞率是指因光敏物质的作用而使得脏器机能变得不可恢复的死细胞率的基准。该致死细胞率因脏器的种类等而不同。

如上所述，光边衰减边行进至生物体内，因此因深度不同，死细胞率也发生变化。其变化模式如图3所示。

如图3所示，在上述最适峰强度范围内的峰强度的光通过的部位，形成致死细胞区，在其前后的部位，形成浅表部保存区(superficialpreserved region)和深部保存区(deep preserved region)。

此处，致死细胞区是指死细胞率超过致死细胞率的范围。浅表部保存区比致死细胞区浅，通过的光的峰强度高于最适峰强度范围，因此是光敏物质未活化、死细胞率低于致死细胞率的范围。深部保存区比致死细胞区深、通过的光的峰强度低于最适峰强度范围，因此是光敏物质未活化、死细胞率低于致死细胞率的范围。

在光力学治疗中，使病变部的范围与致死细胞区一致来对病变部进行治疗。因此，将比病变部浅的健康部位作为浅表部保存区进行保存，将比病变部深的健康部位作为深部保存区进行保存。

另外，作为对生物体照射的光，使用脉冲光线的情况下，为了提高PDT治疗效率，还必须调节照射的脉冲光线的重复频率。这是由于因光线照射而被激发的PDT药剂的能量转移给周围的氧，氧变为活性氧，作用于细胞，结果照射光线的部分的氧浓度暂时性降低，因此下一次脉冲光线照射必须等到氧从周围扩散供给至该部分。

即，重复频率过高的情况下，来不及供给氧，PDT治疗效率降低；重复频率过低的情况下，光线照射时间过长，无法进行PDT治疗。因此，能够获得良好的治疗效率的重复频率存在一定的范围。

重复频率可以根据待治疗部位的氧浓度或PDT药剂聚集量进行适当改变，如上所述，可以通过使用模拟生物体组织的模型，决定适当的重复频率。重复频率的范围无限定，例如为1Hz～1kHz。

如上所述，由于重复频率也影响PDT治疗效率，因此通过将重复频率维持在一定范围内，可以提高PDT治疗效率。

另外，如下所述，由于本发明的装置也能够控制待治疗部分的PDT药剂量及氧浓度，因此只要根据PDT药剂量及/或氧浓度调节照射光线的峰强度及重复频率即可。

需要说明的是因光线照射而被激发的PDT药剂因活性氧的作用而被破坏(代谢)。因此，治疗达深部的病变部、药剂均匀地聚集的病变部的情况下，如果最初照射低峰强度的光线，则浅表部的PDT药剂边发挥其治疗效果，边逐渐被破坏。然后，如果照射高峰强度的光线，则由于浅表部的PDT药剂已经被破坏而失活，因此在浅表部PDT药剂未被吸收而到达深部，能够有效率地进行深部治疗。

即，由浅表部至深部进行治疗的情况下，优选最初用低峰强度的光线进行治疗，缓慢升高光线的峰强度。在上述情况下，例如，可以随照射时间的经过逐步改变峰强度，也可以连续地改变峰强度。

(本发明的装置)

图4是表示本发明的光力学治疗装置的简要构成的框图。图5是表示在生物体插入侧前端具备球体的光力学治疗装置的简图。

如图4所示，本发明的光力学治疗装置具备以下部分：前端插入生物体内的导管10，连接在该导管10上的治疗装置本体20和光纤(石英纤维)30，上述光纤30插穿导管10，一端连接导管10内的照射部13，另一端连接治疗装置本体20。

导管10可以使用通常使用的导管，其直径等无限定。可以使用适应于所治疗的病变部的导管。例如，治疗动脉硬化的情况下，只要使用血管用导管即可；治疗前列腺癌或前列腺肥大的情况下，只要使用尿道用导管即可。

导管10具有前端部11和供给口12，上述前端部11为了容易插入生物体内而制成长条状，上述供给口12与该前端部11连通，用于供给含有因治疗而不足的光敏物质或氧的生理盐水。此处，前端部11是指与导管10的插入侧前端相距数十cm左右的部分。

在前端部11设置照射部(照射机构)13。照射部13经由光纤30(石英纤维)连接下述光源21。从设置在前端部侧方的窗体部向病变部41照射光纤30传送的光。

为了使光纤30的光向侧方照射，使用棱镜、散射物质等，使光发生折射或散射。也可以对光纤30的前端实施粗糙化加工。另外，可以在光纤30的前端涂布使光线发生散射的氧化铝或二氧化硅等散射物质，另外，在本发明的装置如图5所示具有球体15的情况下，可以使球体15内含有上述散射物质。

此处，向侧方照射的光照射病变部41的面积范围必须确保周围组织不受到热的影响，因此，优选为0.5cm²～3cm²。另外，即使照射范围在局部较狭窄，也可以根据病变部的大小旋转导管10等来改变照射方向，对病变部进行多次照射，由此可以彻底地治疗病变部。

需要说明的是被治疗的生物体40为血管的情况下，例如病变部41为动脉粥样硬化，被保存的浅表部42为纤维性被膜。另外，治疗的生物体40为前列腺组织的情况下，病变部41为良性或恶性肿瘤或炎症部位，被保存的浅表部42为前列腺尿道。

在前端部11，于照射部13附近设置喷出口14。喷出口14向生物体40内喷出由上述供给口12供给的光敏物质或氧。

治疗装置本体20包括以下部分：光源21，连接该光源21的控制部22，连接该控制部22的浓度判定装置23，连接光源21及浓度判定装置23的光分路部24。

光源21产生上述半导体激光、染料激光、可变波长近红外激光的二次谐波等高峰强度脉冲光。

控制部22根据病变部41的深度调整光源21输出的激光的输出峰强度，使激光的输出峰强度在病变部41变为适合治疗的规定范围的峰强度。

浓度判定装置23是检测生物体40内的光敏物质或氧的浓度的装置。此处，浓度判定装置23通过测定治疗时光敏物质发出的荧光或磷光的变化来检测病变部41中含有的光敏物质或氧的浓度。

光纤30将光源21发出的光传送至导管10，同时，将发出的荧光或磷光反方向传送至治疗装置本体20。从导管10传送的荧光或磷光通过光分路部24与激光分离，用适当的滤光片仅选择规定的波长，传送至浓度判定装置23。

浓度判定装置23对荧光或磷光进行分析，从而检测出PDT药剂量及氧浓度。例如，如果PDT药剂的卟啉环被激发，则将发出荧光，因此通过测量该荧光即可测定PDT药剂量。另外，根据氧浓度，磷光发生消光，因此通过测量磷光可以测定氧浓度。

另外，也可以使用因活性氧而使得荧光强度增加的氧化荧光指示剂，或将钌配位化合物固定在光纤上，利用因氧浓度而使得钌配位化合物的荧光反应发生消光的现象。局部氧分压的测量可以基于以下方法来进行：J.M.Vanderkooi et al.，The Journal of Biological Chemistry，Vol.262，No.12，Issue of April 25，pp.5476-5482，1987；日本化学会编、实验化学讲座(分光II)，pp.275-294，1998及Lichini Metal.，Chem.Commum.，19，pp.1943-1944，1999等。

浓度判定装置23将检测结果输送至控制部22。控制部22基于检测到的光敏物质或氧浓度，实时改变光源21发出的光的峰强度、或重复频率等光照射条件。

另外，控制部22也可以连接图中未示出的罐(tank)的电磁阀门。在这种情况下，如果利用浓度判定装置23检测出光敏物质或氧浓度的不足，则可控制电磁阀门打开，从供给口12自动供给含有光敏物质或氧浓度的生理盐水。

光纤30例如使用直径为0.05～0.6mm左右的光纤。但是，光纤30只要收纳在导管10中、能够传送光源21发出的光的能量即可，可以广泛使用各种直径的材料。

需要说明的是在上述说明中，用同一光纤30将光从光源21输送至导管1的照射部13，将荧光或磷光从生物体40输送至光分路部24。但是，也可以分别独立地设置传导荧光或磷光的光纤。这种情况下，用于控制荧光或磷光的纤维直接连接浓度判定装置23。

将本发明的光力学治疗装置1用于前列腺治疗的情况下，如图5所示，为了实现使照射部13与组织接触等目的，也可以进一步具有球体15。球体15被安装在导管10的前端部11附近。

另外，将本装置1用于动脉硬化的治疗的情况下，光线照射时，必须使病变部的血流停止。因此，也可以在导管10处设置球体。

动脉硬化用装置具备的球体可以使用通常的带有球体的导管中使用的血管内球体。使球体15扩张，停止血流，在上述状态下照射光线，损伤病变部。

此时，球体也可以具备血液回流(灌注)功能，利用该血液回流功能确保血液流动。使球体扩张的机构无特别限定，可以通过将适当的液体或气体供给至球体内而实现。在这种情况下，导管10中也具备液体、气体的给排出管。

扩张时的球体挤压血管壁时的压力优选为0.2～1kg/cm²。如上所述，球体也可以具备照射部13。

(本发明装置的使用)

下面说明上述本发明的光力学治疗装置1的使用方法。图6是表示使用本发明装置的流程的流程图。

首先，预先将光敏物质(PDT药剂)给予生物体，使光敏物质聚集在病变部(步骤S1)。

接下来，基于根据事先进行的超声波图像诊断、CT扫描、单纯X射线摄影、MRI等得到的病变部41的深度或大小等信息，根据不同使用者，确定浅表部41的保存距离，输入控制部22(步骤S2)。此处，将比病变部41的深度浅的范围确定为保存距离。

然后，根据不同使用者，将导管10插入生物体内，将其诱导至病变部41附近(步骤S3)。例如，在治疗动脉硬化的情况下，将能够照射光线的动脉导管运送至动脉粥样硬化存在的部位附近。使球体扩张，暂时停止血流。

控制部22基于步骤S2输入的保存距离，设定光照射峰强度及照射图样(步骤S4)。控制部22预先存储有表示保存距离和为了实现该保存所必须的光照射峰强度的相互关系的数据，基于该数据设定照射峰强度及照射图样。

接下来，控制部22根据设定的照射峰强度及照射图样，由光源21输出光(步骤S5)，由导管10前端向生物体照射光。

光照射中，检测病变部41中含有的光敏物质的浓度(步骤S6)。测定结果反馈给控制部22，判断光敏物质的浓度是否降至规定值或该值以下(步骤S7)。

在光敏物质的浓度降至规定值以下的情况下(步骤S7：YES)，即使保持该状态继续光照射，治疗效率也差，因此为了获得稳定的治疗效果，使控制部22降低光的照射峰强度，或促进含有光敏物质的生理盐水的供给(步骤S8)。然后返回步骤S6的处理。

在光敏物质的浓度未降至规定值以下的情况下(步骤S7：NO)，判断是否经过规定的治疗时间(步骤S9)。

未经过治疗时间的情况下(步骤S9：NO)返回步骤S7的处理。

经过治疗时间的情况下(步骤S9：YES)结束治疗处理。

如上所述，如果使用光力学治疗装置1，则可以考虑病变部41的深度或大小改变光源3的照射峰强度，从而仅治疗该病变部41。即，在比病变部41浅的健康浅表部42，光以高至不活化光敏物质的峰强度通过，对病变部41照射仅强于衰减强度的光，使其具有恰好使微量光敏物质活化的峰强度，从而可以边将浅表部保存，边仅治疗病变部41。例如，在治疗动脉粥样硬化的情况下，能够不损伤覆盖动脉粥样硬化的正常被膜、而仅损伤动脉粥样硬化。

另外，检测光敏物质的浓度，根据浓度的降低，降低光的峰强度，或供给含有光敏物质的生理盐水，因此能够防止因光敏物质不足而导致的治疗效率降低及治疗时间效率降低。

在上述使用方法中，说明了检测光敏物质的浓度的情况，但是本发明并不限定于此。也可以检测生物体40的病变部位41的氧浓度。也可以基于氧浓度的检测结果供给含氧的生理盐水，或降低光的峰强度。

在上述方法中，对将导管10插入生物体内的情况进行了说明，但是本发明并不限定于此。也可以不将导管10插入生物体内，将导管10放置在皮肤上，治疗存在于皮肤下的病变部位。

另外，本发明也适用于前列腺癌或前列腺肥大症的治疗。在上述情况下，将能够照射光线的尿道用导管插入尿道，将光线照射部分运送至病变部，由尿道内向病变部照射光线。然后，用本发明的装置照射高峰强度脉冲光，从而不损伤正常尿道，仅损伤前列腺癌或前列腺肥大部分。

(利用光线照射条件控制治疗深度的方法)

本发明还包括改变PDT的峰强度及重复频率等光线照射条件控制治疗深度的方法。光线照射条件的变化可以利用光线发生装置进行。在这种情况下的PDT治疗中使用的装置可以为上述导管状装置，也可以为具备能够从生物体外部照射光线的光线发生装置的装置。利用本发明的深度控制方法，调节治疗深度，也可以治疗生物体内任何部分的疾病。

治疗深度深的情况下，只要照射高峰强度的光线即可；治疗深度浅的情况下，只要降低照射光线的峰强度即可。另外，治疗深度深的情况下，优选脉冲光线；治疗深度浅的情况下，可以使用脉冲光线，也可以使用连续光线。特别是待治疗的病变部和光线照射部之间存在不希望被损伤的正常部分的情况下，控制治疗深度是有效的。

另外，病变部和光线照射部之间存在的正常部分的厚度大的情况下，只要照射高峰强度的光线即可；在正常部分的厚度小的情况下，只要略降低峰强度，照射光线即可。另外，待治疗的病变部遍布浅表部至深部的较大范围的情况下，组合高峰强度的光线和低峰强度的光线进行照射。利用高峰强度的光线可以治疗深部，利用低峰强度的光线可以治疗浅表部。另外，不仅光线的峰强度，光线的重复频率不同，治疗效率也不同，因此可以通过改变重复频率提高治疗效率。

通过下述实施例具体地说明本发明，但是本发明并不限定于下述

实施例。

〔实施例1〕使用动脉粥样硬化肿瘤模型、利用光照射条件控制治疗深度

图7表示PDT效果的峰强度及重复频率依赖性。图8表示药剂代谢和峰强度的关系。图9表示改变照射能量密度时死细胞率的变化。

在为了减少动脉硬化性狭窄的体积、确保回流血流量的治疗中，对为了仅治疗动脉粥样硬化内部、防止周围组织损伤而改变光照射条件(峰强度、频率)来控制治疗深度的方法进行了研究。

作为动脉粥样硬化肿瘤的模型，使用来源于小鼠的巨噬细胞样细胞J774.1。将排泄性高的第二代光敏物质ATX-S10(ATX-S10Na(II)(株式会社光化学研究所))以6μg/ml的浓度接触24小时后，实施PDT。

光源为激发物染料激光(EDL-1、浜松Photonix社制、波长670nm、脉冲幅度10ns)，脉冲能量密度为1.2～9.5mJ/cm²(相当于峰强度为1.2～9.5×10⁸W/cm²)，重复频率为5～80Hz，进行照射。PDT效果由实施24时间后采用MTT法测得的死细胞率进行评价。

图7给出结果。

在高脉冲能量密度(高峰强度)条件下，PDT效果几乎消失，在低脉冲能量密度(低峰强度)条件下，得到最大值为70％的死细胞率。

推测其原因在于过渡的溶氧不足。另外，由此暗示存在最适重复频率。

图8给出照射能量密度变化时浓度为6μg/ml的ATX-S10Na(II)的吸光度变化。吸光度与峰强度无关，依赖于照射能量的总量(J/cm²)。药剂的代谢现象并非高峰强度时的死细胞率减少。

图9研究照射能量密度变化时死细胞率的变化。此时，测定光敏物质的给药浓度为25μg/ml的情况和50μg/ml的情况。如图9所示，即使为相同的照射能量密度，也可能因光敏物质的浓度不同，导致死细胞率不同。由上述结果可知通过调整药剂浓度可以调整死细胞率。

考虑到脏器，如果死细胞率过大，则导致脏器衰竭，因此可以根据脏器的种类，调整药剂浓度，由此调整死细胞率。

本实施例的结果显示可以利用高峰强度照射保存纤维性被膜。同时，也显示在深部(动脉粥样硬化部分)可以利用因吸收而导致的峰强度降低进行治疗。而且，还显示通过调整药剂浓度可以调整死细胞率。

〔实施例2〕浅表部保存区的控制1

图10给出脉冲数为一定值时每个脉冲能量密度下相对于深度的死细胞率测定结果。

实施例2中，照射光的脉冲数一定，测定每个不同的脉冲能量密度下相对于深度的死细胞率。

将脉冲能量密度设定在0.3mJ/cm²～9.5mJ/cm²的范围内，使照射脉冲光的脉冲幅度和重复频率一定，在该状态下实施10000脉冲的照射。然后测定相对于深度的死细胞率。测定结果如图10所示。

脉冲能量密度在较低的0.3mJ/cm²～1.5mJ/cm²的范围内时，死细胞率从被照射的表面开始基本一致地衰减；与此相反，以2.5mJ/cm²或2.5mJ/cm²以上的脉冲能量密度进行照射的情况下，浅表部残留死细胞率极低的范围。

死细胞率低的部分因低于致死细胞率而被保存。即，形成死细胞率低于致死细胞率的浅表部保存区和比浅表部保存区深、死细胞率高于致死细胞率的致死细胞区。在比致死细胞区更深的部分死细胞率再次低于致死细胞率，形成深部保存区。

另外，参照图10可知，随照射光的峰强度逐级升高，死细胞率达最高值的深度变深，在更深部形成致死细胞区。上述结果也表示照射光的脉冲能量密度越高，形成浅表部保存区的范围越广。

通过如上所述地控制照射光的脉冲能量密度，换言之，通过控制照射光的峰强度，可以控制形成致死细胞区的深度。

〔实施例3〕浅表部保存区的控制2

图11表示总照射能量一定时相对于深度的死细胞率测定结果。

实施例3中，使照射光的总照射能量一定，测定每个不同的脉冲能量密度下相对于深度的死细胞率。

下面，参考上述实施例2，给出总照射能量一定时浅表部保存治疗的实施例。

将脉冲能量密度设定在2mJ/cm²～9.5mJ/cm²的范围内，即，能够形成浅表部保存区的范围内，使照射脉冲光的脉冲幅度与重复频率一定，在该状态下照射至总照射能量达到40J。然后测定相对于深度的死细胞率。测定结果如图11所示

以低脉冲能量密度进行照射时与以高脉冲能量密度进行照射时相比，能够实现高死细胞率。另外，以高脉冲能量密度进行照射时与以低脉冲能量密度进行照射时相比，死细胞率降低，在更深部形成致死细胞区，即，形成更广泛的浅表部保存区。

上述结果显示在照射能量一定的状态下，通过控制照射脉冲能量密度，换言之，通过控制照射光的峰强度，可以扩大或缩小地控制浅表部保存区。

〔实施例4〕致死细胞区的控制

图12给出在照射过程中连续或断续地改变脉冲能量密度时相对于深度的死细胞率测定结果。

实施例4中，总照射脉冲数一定，测定在照射过程中改变脉冲能量密度时相对于深度的死细胞率。

作为控制致死细胞区的实施例，将光的峰强度首先设定为1.5～5.5mJ/cm²的低峰强度，进行5000脉冲照射，中途改为9.5mJ/cm²的高峰强度，进行5000脉冲照射。其他条件与上述其他实施例相同。然后测定相对于深度的死细胞率。测定结果如图12所示。需要说明的是图12中也给出用作参考的在中途不改变峰强度时的测定结果。

参照图12，根据在中途将脉冲能量密度由1.5mJ/cm²改为9.5mJ/cm²的结果可知，首先以1.5mJ/cm²的低脉冲能量密度的照射对浅表部进行治疗，然后利用9.5mJ/cm²的脉冲能量密度的照射对深部进行治疗。即，可以在浅表部至深部的大范围内形成致死细胞区。

将能量密度由2.5mJ/cm²改为9.5mJ/cm²的结果、及将脉冲能量密度由5.5mJ/cm²改为9.5mJ/cm²的结果均为死细胞率的峰出现在浅表部及深部的2处。如上所述，预先使脉冲照射次数一定，在中途改变峰强度，由此可以控制死细胞率的分布，即，可以在浅表部至深部的大范围内形成致死细胞区。

另外，将由最初至最后以9.5mJ/cm²的脉冲能量密度进行照射的情况(图中的21)、与在最初以2.5mJ/cm²进行照射、然后以9.5mJ/cm²进行照射的情况(图中的23)进行比较发现，改为9.5mJ/cm²后的死细胞率的峰、和从最初至最后以9.5mJ/cm²的脉冲能量密度进行照射时的峰的深度基本相同。即，表示形成的致死细胞区的最深部具有基本相同的深度。由此可知，即使在中途改为不同的峰强度，也能够得到深度与仅照射各种脉冲能量密度时大致相同的死细胞率的峰。

另外，从中途开始以9.5mJ/cm²的脉冲能量密度进行照射的方案中，在以2.5mJ/cm²进行照射时，在更浅表部形成另一个致死细胞区域。因此，可知与仅以9.5mJ/cm²的脉冲能量密度进行照射的情况相比，能够在更大范围内形成致死细胞区域。

如上所述，通过组合不同峰强度的照射，与照射一种峰强度的光相比，能够在大范围内形成致死细胞区。

产业上的可利用性

如上述实施例所示，在PDT中改变光线照射条件的情况下，确认在高峰强度时PDT治疗效率降低，而且，在照射光线的频率也在一定范围内的情况下，PDT治疗效率良好。利用本发明的装置，改变光线照射条件，对生物体组织进行PDT治疗时，照射高峰强度的光线的情况下，在光线的峰强度高的浅表部组织，细胞未被损伤，在因被PDT药剂、或血红蛋白、水等吸收能量而导致光线的峰强度降低的深部，细胞被损伤。由此，通过改变照射光线的照射条件，可以控制治疗深度。而且，在浅表部正常、深部为病变部的情况下，利用本发明的装置，可以实施保留正常的浅表部、损伤作为病变部的深部的浅表部保存治疗。

通过引用包括说明书、权利要求及摘要的2003年6月20日申请的日本专利申请第2003-176687号中公开的全部内容，将其全部内容包括在本申请内。