法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-01-20
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K7/16 授权公告日:20040623 终止日期:20141203 申请日:19971203
专利权的终止
2004-06-23
授权
授权
2000-12-13
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
2000-12-06
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种用于口腔卫生的固体制剂，该制剂通过起泡实现口腔清洁，此外还增强了其中所含药物组分的作用。
背景技术
尽管迄今人们已经尝试着将口腔用药物组分如防口臭组分以口腔可溶形式掺入准药物或药物中，但是这些制剂不具备令人满意的防口臭作用或类似功效。
对于含有起泡组分和药物组分的制剂，已知的有公开在WO93/00886中的一种泡腾片和日本专利申请公开号平1-275521(USSN167504)所公开的一种含漱剂。然而，前者是一种当其药物组分自消化道如肠道吸收时才显现药效的化学物质。通过将该制剂预先溶于水得到的水溶液经口给予。将起泡组分加入到该制剂中的作用仅仅是促使药物组分溶解。后者是一种含漱剂，其使用形式是通过将该片剂溶解制得的水溶液，由此将其组分溶解在水中。
如上所述，迄今为止人们还未公开一种含有口腔用药物组分和起泡组分且在口腔内部起泡并溶解的制剂，该制剂以将药物组分释放于口腔内作为目标，由此显示其功效，同时通过起泡令呼吸清新且清洁。
发明公开
所以，本发明人对含有起泡组分和可在口腔中起作用的药物组分且在使用时于口腔内部起泡和溶解的口腔用固体制剂作了许多研究。结果发现，在使用以特定比例含有高浓度的起泡组分和口腔用药物组分的制剂时，制剂通过在口腔内起泡使口腔清洁，特别是可有效除去舌背上的舌苔，并且口腔用药物组分作用于通过该除去作用而暴露的舌背上的线状乳突，因而药物组分的药效显示出协同增强。我们还发现，如果将制剂设计为在药物组分溶解之前实现起泡，则可以显著提高药物组分对舌背上线状乳突的粘着作用，由此延长药效，从而完成了本发明。
因此在本发明中，提供了一种口腔清洁处理的方法，该方法包括采用含有下列组分(a)、(b)和(c)的固体制剂(此后将称作“本发明的固体制剂”)：
(a)泡腾组分：15-90％(重量)，
(b)口腔用药物组分：0.001-10％(重量)，和
(c)赋形剂：不超过84.999％(重量)，(a)∶(b)的重量比为10∶1-1000∶1，令该固体制剂与口腔内的水相接触，由此使其在水中起泡并溶解；并且吞咽所得水溶液或将其从口内吐出。
在本发明的另一方面中，还提供上述的方法，其中通过控制所述固体制剂各部分中(a)∶(b)的组分比例，使口腔内组分(a)的起泡作用发生于在口内溶解的起始阶段，并且使组分(b)的溶解作用甚至在起泡完毕后进行。
本发明的再一方面中，还提供了本发明的固体制剂在口腔卫生中的应用。
在本发明的又一个方面中，还提供了一种用于口腔卫生的固体制剂，该制剂在使用时溶解在口腔内部，其中组分(a)和组分(b)在该制剂各部分中的相对浓度有所不同；更具体地说，在其中在口腔内较早发生溶解作用的制剂部分中组分(a)的相对浓度较高，在其中稍后发生溶解作用的制剂部分中组分(b)的相对浓度较高。
附图简述
图1是说明本发明固体制剂(片剂)的横截面图，该制剂被设计为组分(a)以高相对浓度含在外部，同时组分(b)以高相对浓度含于内部，其中小圆圈表示组分(b)；
图2是说明片剂的横截面，该片剂由内层和外层形成，并且被设计为组分(a)以高相对浓度含在外层，同时组分(b)以高相对浓度含在内层，其中斜线部分表示含有高浓度组分(b)的部分；和
图3是说明三层片剂的横截面图，该片剂被设计为组分(b)以高相对浓度含在中间层内，并且组分(a)以高相对浓度含在各上层和下层，其中斜线部分表示含有高浓度组分(b)的部分。
实施本发明的最佳方式
本发明的固体制剂的特征在于，该制剂以特定比例含有高浓度的起泡组分(a)和口腔用药物组分(b)。这种组成足以使该制剂除去舌上的舌苔。此外，通过使药物组分作用于除去舌苔的地方，该制剂的药理学作用得到协同性增高。
在此，优选含有碳酸盐和有机酸的二氧化碳气体排放组分作为起泡组分(a)。有机酸的实例包括柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸和丙二酸。碳酸盐的实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵和倍半碳酸钠，其中特别优选碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾。
为了达到通过良好起泡性质充分除去舌上舌苔的目的，起泡组分的用量为15-90％(重量)，特别优选25-50％(重量)，以该制剂的重量计。
口腔用药物组分的实例包括防口臭组分、抗菌剂、抗炎药、血液循环促进剂、氟化合物和酶。防口臭组分的具体实例包括叶绿酸铜钠(copper chlorophyllins sodium)、叶绿酸铁钠(iron chlorophyllinssodium)、异丙基甲基苯酚、日柏酚、甘草、肉桂、丁香、小茴香、黄酮、双孢蘑菇提取物、罗勒提取物、乌龙茶提取物和八仙花茶(Hydrangea tea)提取物，其中更优选叶绿酸铜钠、叶绿酸铁钠及其混合物。抗菌剂的实例包括氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、苯索氯铵、地喹氯铵、洗必泰和三氯森。抗炎药的实例包括甘葡环烃、甘葡环烃磺酸盐、甘草次酸、溶菌酶氯化物、黄柏皮(Phellodendri cortex)提取物、直根当归软质提取物(Angellicae Radix soft extract)和ε-氨基己酸。血液循环促进剂的实例包括生育酚。氟化合物的实例包括一氟磷酸钠、一氟磷酸钾和氟化钠。酶的实例包括葡聚糖酶、齿斑葡聚糖酶(mutanase)、溶菌酶、淀粉酶、蛋白酶和溶菌的酶类。这些组分可以单独或组合使用。
当将防口臭组分加至本发明的固体制剂中时，通过起泡，随后通过使大量防口臭组分粘附在舌背上，特别是粘附在线状乳突之间，可以除去引起呼吸异味的舌苔。因此，防口臭作用协同性地增强并且作用持续较长时间。本发明中这种优异的防口臭作用是特别优选的。
口腔用药物组分的用量根据其种类的不同而改变。鉴于药效或类似因素，其用量是制剂的0.001-10％(重量)。更具体地，优选叶绿酸铜钠和叶绿酸铁钠的用量分别为0.01-5％(重量)和0.001-5％(重量)。
为了获得协同药效，组分(a)和组分(b)的比例处于10∶1-1000∶1的范围内，优选100∶1-500∶1。
作为组分(c)，可以采用口腔用固体制剂所用的常规赋形剂，其实例包括乳糖、淀粉、糊精类、纤维素类、聚乙二醇、硬脂酸镁和麦芽糖醇。
组分(c)的含量不超过84.999％(重量)，更优选不超过74.999％(重量)。
为了使口腔用药物组分持续作用，优选这样设计本发明固体制剂，以在组分(b)溶解之前使组分(a)溶解，即起泡。换言之，希望控制本发明固体制剂各部分中(a)∶(b)的组分比，由此使组分(a)在溶解的初始阶段起泡，并且使组分(b)的溶解甚至在起泡完毕后进行。
起泡和溶解的发生时间之间差异源自于该固体制剂各部分中组分(a)或组分(b)的相对浓度的差异。优选将先在口腔内发生溶解的制剂部分设计为组分(a)的浓度较高，并且将此后发生溶解的制剂部分设计为组分(b)的浓度较高。
可以通过例如下列方法制得上述制剂：(1)一种使固体制剂外部中组分(a)的相对浓度较高并且令制剂内部中组分(b)的相对浓度较高的方法(参见图1)；(2)一种将制剂设计为具有内层和外层且使外层中组分(a)的相对浓度较高，同时使内层中组分(b)的相对浓度较高的方法(参见图2)；或(3)一种将制剂设计为具有三个叠层并且使中间层中组分(b)的相对浓度较高，同时使上层和下层各层中组分(a)的相对浓度较高的方法(参见图3)。应注意，组分(a)或组分(b)的相对浓度包括浓度为0。
对于本发明的固体制剂，可以加入薄荷醇使呼吸清新。薄荷醇可以被均匀地加入到制剂中，或在某些部分中根据组分(a)或组分(b)的浓度薄荷醇的加入量较高。在含有较高浓度组分(a)的部分中，可以加入大量薄荷醇以减轻其苦味。优选的薄荷醇含量为0.05-5％(重量)，以制剂重量计。在组分(a)的相对浓度较高的部分中和组分(b)的相对浓度较高的部分中，更优选薄荷醇的含量分别为0.05-1％(重量)和0.1-5％(重量)。
对于本发明的固体制剂，可以根据需要加入矫味剂以赋予制剂良好的气味并且提高防口臭效果。特别优选向所述制剂中掺入至少一种选自下列的矫味剂：百里香、芹菜、肉桂、鼠尾草、胡椒、欧芹、留兰香、肉豆蔻、茴香脑、丁香、甘牛至、薄荷、罗勒和迷迭香，因为加入这些矫味剂可以使防口臭效果明显增强。上述矫味剂的优选含量为0.001-5％(重量)，更优选0.1-2％(重量)。
对于本发明的固体制剂，除了上述组分以外，可以根据需要加入常用物质，例如润滑剂，如蔗糖脂肪酸酯和细颗粒二氧化硅；符合本发明制剂目的的组分，如维生素和咖啡因；和甜味剂，如糖精钠、蔗糖、山梨醇、天冬甜素和赤藓醇。
尽管对本发明固体制剂的形式没有特殊限定，但其实例包括片剂、丸剂和颗粒剂，并且特别优选片剂。
利用常规方法可以获得本发明的固体制剂。通过形成一个含有起泡组分的层、再在其上形成含有口腔用药物组分的层，随后于其上形成含有起泡组分的层来制得叠层片剂。通过形成含有口腔用药物组分的内层，然后用含有起泡组分的层覆盖来制得具有内层和外层的片剂。
为了利用本发明固体制剂来进行口腔清洁处理，优选将该制剂直接摄入口腔而不是溶于水，使该制剂与口腔中的水接触，由此引发起泡和溶解；并且进而在该制剂溶解后，吞咽该溶液或将其吐出口腔。
下文将通过实施例进一步详细地说明本发明。但应懂得，本发明不局限在这些实施例或由其限定。实施例1-2，对比例1-2
利用液压多层片剂压片机(Machina Co.，Ltd.制造)来制备组成如表1所示的多种片剂(1g，直径为15mm)。分别将多名对象的呼气收集在呼吸袋中。从那些对象中选出40名被两名评审员(A和B)同时评价为具有“异味呼吸”的对象。将他们分为4组并且令其摄取如表1所示的样品。摄入样品后，再将呼气收集在呼吸袋内并对其评估以研究各片剂的效果。评估是基于下列三个标准进行：++呼吸无口臭，+呼气中的口臭得到一定程度的改善，和-呼吸中的口臭未改善(具有口臭)。
结果从表1可以看出，本发明的制剂与无起泡组分的制剂(对比例1)和起泡组分含量低于15％(重量)的制剂(对比例2)相比具有优异的防口臭作用。
表1
按照与实施例1相同的方式，制备分别含有防口臭组分且组成如表2所示的片剂。
表2
按照与实施例1相同的方式制备组成如下的片剂。所得片剂的防口臭和呼吸清新作用显著。(组分) (％重量)玉米淀粉 48.6碳酸氢钠 9抗坏血酸 3柠檬酸 3酒石酸 3麦芽糖醇 30糖精钠 1.5蔗糖脂肪酸酯 1薄荷醇 0.8类黄酮 0.1实施例11
按照与实施例1相同的方式制备组成如下的片剂。所得片剂的防口臭和呼吸清新作用显著。(组分) (％重量)玉米淀粉 49.52碳酸氢钠 9柠檬酸 3苹果酸 3抗坏血酸 3麦芽糖醇 30糖精钠 0.5蔗糖脂肪酸酯 1叶绿酸铜钠 0.12叶绿酸铁钠 0.06薄荷醇 0.8实施例12
按照与实施例1相同的方式制备组成如下的片剂。所得片剂的防口臭和呼吸清新作用显著。(组分) (％重量)玉米淀粉 43.02碳酸氢钠 12柠檬酸 4苹果酸 4抗坏血酸 4麦芽糖醇 30糖精钠 0.5蔗糖脂肪酸酯 1叶绿酸铜钠 0.12叶绿酸铁钠 0.06薄荷醇 0.8矫味剂(百里香) 0.5实施例13
利用液压多层片剂压片机(Machina Co.，Ltd.制造)来制备组成如表3所示的多种三层片剂(各重1g，直径15mm，重量比：外层/内层/外层＝1/1/1)。将14名有舌苔的人员的呼气收集在呼吸袋中。将上述人员分为2组，每组7人，并要求他们摄取2种如表3所示的三层片剂。3小时后，再次将呼气收集在呼吸袋中。由两名专家组成的评议小组对摄取三层片剂前后是否存在呼吸异味作出评估。评估基于下列三个标准：◎代表呼吸无异味，○代表呼吸异味得到一定程度的改善，和×代表呼吸异味未得到改善(有口臭)。结果如表4所示。
表3
从表4和5可以看出，通过使先在口腔内开始溶解的部分中具有相对浓度较高的组分(a)且令后在口腔内开始溶解的部分中具有相对浓度较高的组分(b)制得的本发明制剂，药物组分的持久作用也很好。表4
利用成芯旋转式压片机(由Kikusui Seisakujo Co.，Ltd.制造)来制备直径为15mm且厚度为5mm的有芯片剂。首先，利用液压压片机制备直径为10mm且厚度为3mm的片剂作为片芯。制备的片剂具有实施例13的外层作为外层并且具有实施例13的内层作为片芯。
与实施例13相类似，将7名有舌苔的对象的呼气收集在呼吸袋中。使用了含芯片剂3小时后，将呼气收集到呼吸袋中并由两名专家组成的评议小组对摄取该片剂前后是否存在口臭作出评估。评估基于下列三个标准：◎代表呼吸无异味，○代表呼吸异味得到一定程度的改善，和×代表呼吸异味未得到改善(有口臭)。结果如表5所示。表5评估 专家A 专家B◎ 5 4○ 2 3× 0 0实施例15
按照类似于实施例13的方式制备含有如表6所示药物组分的多种三层片剂(各重1g，直径15mm，重量比：外层/内层/外层＝1/1/1)。结果发现，所得片剂在防口臭效果和作用持久性方面都表现优异。
表6 (％重量)
按照类似于实施例13的方式制备含有如表7所示薄荷醇的三层片剂(重1g，直径15mm，重量比：外层/内层/外层＝1/1/1)并且评估所得片剂的呼吸清新作用。结果发现，当使用该片剂时，呼吸清新作用和作用的持久性都很良好。
表7
按照类似于实施例13的方式，利用叶绿酸铜钠和叶绿酸铁钠作为药物组分来制备如表8所示的三层片剂(重1g，直径15mm，重量比：外层/内层/外层＝1/1/1)。结果发现，该片剂的呼吸清新作用和作用的持久性都很好。
表8
按照类似于实施例13的方式，利用叶绿酸铜钠和叶绿酸铁钠作为药物组分来制备如表9所示的三层片剂(重1g，直径15mm，重量比：外层/内层/外层＝1/1/1)。结果发现，该片剂的呼吸清新作用和作用的持久性都很好。
表9
对于实施例13中所得的三层片剂和配方如下的片剂，评估其是否存在呼吸异味。结果发现，实施例13所得的片剂在防口臭和作用持久性中表现良好。表10
机译： 口腔卫生的固体制剂
机译： 口腔卫生的固体制剂
机译： 口腔卫生的固体制剂
