盐酸丁卡因晶体、含有盐酸丁卡因的组合物、及制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸丁卡因晶体及其制备方法，以及一种含有盐酸丁卡因的组合物及其制备方法。所述盐酸丁卡因晶体在X-射线粉末衍射图中的下述2θ衍射角处具有特征峰：6.7°、11.0°、13.5°、14.2°、14.7°、17.4°、18.6°、19.7°、20.2°、21.0°、21.8°、23.2°、23.8°、24.4°、24.9°、26.1°、27.1°、28.9°、30.5°、32.2°、33.6°、34.1°、34.8°、35.8°、38.9°、39.4°和40.0°。该晶体纯度在99.8％以上，并且无有机溶剂的残留，采用该晶体制备的组合物复溶性好、稳定性高并且用药的安全性好。

说明书

技术领域

本发明涉及局麻药物技术领域，特别涉及一种盐酸丁卡因晶体及其制备方 法，以及一种含有盐酸丁卡因的组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸丁卡因，英文名tetracaine hydrochloride，化学名称为4-(丁氨基)苯甲 酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐，化学结构式：

盐酸丁卡因在水中易溶，在乙醇中溶解，而在苯中不溶。盐酸丁卡因为酯 类局麻药，局麻作用比普鲁卡因强，毒性也大，能透过粘膜。用于硬膜外阻滞、 蛛网膜下腔阻滞、神经传导阻滞、黏膜表面麻醉。盐酸丁卡因进入血液后，大 部分和血浆蛋白结合，蓄积于组织中，在骨骼肌内蓄积量最大，当血浆内的浓 度下降时又释放出来。盐酸丁卡因大部分由血浆胆碱酯酶水解转化，经肝代谢 为对氨基苯甲酸与二甲氨基乙醇，然后再降解或结合随尿排出。

盐酸丁卡因为热不稳定的药物，研究显示，溶液状态的盐酸丁卡因在40℃ 下呈现降解趋势，在100℃下保持30min降解非常明显，临床上使用的盐酸丁 卡因注射液，在高温灭菌和贮存时易发生热解、水解或析出沉淀，导致药效降 低，不良反应增多，难以保证用药安全。而且盐酸丁卡因注射液所限定的3～6 个月的贮存期亦给生产、贮存及临床用药带来不便。

目前制备的盐酸丁卡因均为无定形形式，无定形形式的化合物在药物生产 过程中不利于达到药品所要求的纯度水平，而且易存在溶剂残留，使得用药的 安全性降低，并且稳定性也较差。

发明内容

为了提高盐酸丁卡因药物的稳定性和用药安全性，本发明人进行了深入研 究，优选了结晶条件，获得了一种盐酸丁卡因晶体，并利用该晶体制备了组合 物。本发明人提出了以下技术方案。

本发明实施例首先提供一种盐酸丁卡因晶体，所述盐酸丁卡因晶体在X- 射线粉末衍射图中的下述2θ衍射角处具有特征峰：6.7°、11.0°、13.5°、 14.2°、14.7°、17.4°、18.6°、19.7°、20.2°、21.0°、21.8°、23.2°、 23.8°、24.4°、24.9°、26.1°、27.1°、28.9°、30.5°、32.2°、33.6°、 34.1°、34.8°、35.8°、38.9°、39.4°和40.0°。盐酸丁卡因晶体的X-射线 粉末衍射图如图1所示。

在本发明技术方案中，通过优选的结晶条件，获得了一种盐酸丁卡因晶 体，该晶体经高效液相色谱法检测纯度在99.8％以上，并且无有机溶剂的残 留，是一种非常安全的化合物晶体，因此非常适合用于盐酸丁卡因药物的生 产，利于提高药物的稳定性和用药的安全性。

优选的，所述的盐酸丁卡因晶体的平均粒径为30～60um，粒度分布范围 为20～80um。

更优选的，所述的盐酸丁卡因晶体的平均粒径为35～55um，粒度分布范 围为25～75um。

本发明实施例还提供一种制备上述盐酸丁卡因晶体的方法，所述方法包 括：

称取盐酸丁卡因粉末，在氮气保护下加入20～25℃水搅拌溶解，配成浓度 为5％～20％的盐酸丁卡因溶液；

在频率为25～30KHz、输出功率为10～70W的声场下，在50～160r/min的 搅拌下滴入2～10℃的正丁醇和正己烷的混合溶剂，所述混合溶剂中正丁醇和 正己烷的体积比为2～10：1，所述混合溶剂的体积为所述盐酸丁卡因溶液的 2～5倍，加完后停止声场，静置长晶3～6小时；过滤，用无水乙醇洗涤，真 空干燥5～10小时，得到盐酸丁卡因晶体。

在该制备方法中：

所述盐酸丁卡因溶液的浓度为5％～20％，优选为5％～10％。例如所述盐酸 丁卡因溶液的浓度为5％、8％、10％、12％、15％或20％。

所述混合溶剂的滴入速度为20～60mL/min，优选为30～50mL/min。例如， 所述混合溶剂的滴入速度为20mL/min、30mL/min、35mL/min、40mL/min、 50mL/min或60mL/min。

所述混合溶剂的温度为2～10℃，优选为2～6℃。例如所述混合溶剂的温 度为2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、8℃或10℃。

所述混合溶剂中正丁醇和正己烷的体积比为2～10：1，优选为3～4：1。 例如所述混合溶剂中正丁醇和正己烷的体积比为2：1、3：1、4：1、5：1、 8：1或10：1。

所述混合溶剂的体积为所述盐酸丁卡因溶液的2～5倍，优选为2～3倍。例 如所述混合溶剂的体积为所述盐酸丁卡因溶液体积的2倍、3倍、4倍或5倍。

所述静置长晶3～6小时。例如，静置长晶的时长为3小时、4小时、5小 时或6小时。

本发明实施例还提供一种含有盐酸丁卡因的组合物，所述盐酸丁卡因为 上述的盐酸丁卡因晶体，所述盐酸丁卡因晶体的含量为5-80重量份，所述组 合物中还含有0.001-0.1重量份的氢氧化钠。

在该组合物的组成简单，仅采用一种辅料氢氧化钠，辅料应用的减少， 最大限度地避免了添加剂带来的副作用，大大降低了临床用药的安全风险， 从所得的盐酸丁卡因的冻干粉针剂的稳定性研究结果中可以看出，产品稳定 性和复溶速度均优于现有产品。

在该组合物中，例如，盐酸丁卡因晶体的含量为10-60重量份，氢氧化钠 的含量为0.005～0.05重量份。

优选的，所述的组合物为水针剂或冻干粉针剂。更优选为冻干粉针剂。

本发明实施例还提供一种制备含有盐酸丁卡因的组合物的方法，所述含 有盐酸丁卡因的组合物为含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，所述方法包括：

称取处方量的上述的盐酸丁卡因晶体，加入总体积80％的25℃以下的注 射用水搅拌溶解，加入处方量的2.5mol/l的NaOH溶液，混合均匀，加注射 用水稀释至总体积，得到药液；

加入所述药液总体积0.1％的活性炭，搅拌吸附20分钟，用钛棒脱碳过 滤，滤液经0.45um微孔滤芯精滤、0.22um微孔滤芯除菌过滤，过滤后的药液 灌装于西林瓶中；

将西林瓶中过滤后的药液进行冷冻干燥处理，具体包括：冷冻阶段采用 液氮将药液预冻-40℃以下保温1小时，缓慢升温使药液温度在-3～-8℃下震荡 长晶0.5～1小时，将长晶后的药液在-30℃以下复冻2-3小时；升华阶段真空 度在10-30pa，产品温度不超过-10℃保温10小时，然后将产品温度升至0℃保 温0.5小时；解析干燥阶段真空度低于10pa，3～5小时将产品温度升至30℃， 然后在30℃下保温2小时，得到含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

本发明还涉及上述含有盐酸丁卡因的组合物在制备局麻药物中的应用。

附图说明

图1为本发明的盐酸丁卡因晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下通过实施例具体说明本发明的一种盐酸丁卡因晶体及其制备方法，以 及一种含有盐酸丁卡因的组合物及其制备方法，但本发明并不限于所列举的实 施例。

实施例1盐酸丁卡因晶体的制备

称取盐酸丁卡因300克，在氮气保护下加入6升(L)、20℃水搅拌溶解， 配成浓度为5％的盐酸丁卡因溶液；

在频率为25KHz、输出功率为10W的声场下，50转/分(r/min)搅拌下， 以20毫升/分(mL/min)的滴入速度加入10℃的正丁醇和正己烷的混合溶剂(正 丁醇和正己烷的体积比为2：1)12L，加完后停止声场，静置长晶3小时；晶 体析出后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥5小时，得到盐酸丁卡因的晶体， 重量为267.3g，收率为89.1％。

对得到盐酸丁卡因的晶体进行测试，以下实施例均采用该测试方法，后续 不再一一赘述：该晶体使用Bruker公司生产的D8X-射线衍射分析仪进行扫描 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测试参数为Cu-Kα射线，直接压片。在X-射线粉末衍射图中，横坐标2θ表示的衍射角，纵坐 标cps表示的峰强度。经高效液相色谱法检测，其纯度为99.90％。经马尔文激 光粒度检测仪检测，晶体平均粒径30微米(um)，粒径分布范围20～60um。 经熔点仪检测，该晶体的熔点为148～149℃。

高效液相色谱法的测定条件(以下测定条件与此相同)

仪器：LC2010A HPLC

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱VP-ODS(4.6×250mm，5μm)

流动相：甲醇-水-三乙胺(60：40：0.06)(用冰醋酸调pH值至6.0)

流速：1.0mL/min

检测波长：310nm

实施例2盐酸丁卡因晶体的制备

称取盐酸丁卡因300克，在氮气保护下加入1.5L、25℃水搅拌溶解，配成 浓度为20％的盐酸丁卡因溶液；

在频率为30KHz、输出功率为70W的声场下，100r/min搅拌下，以 60mL/min的滴入速度加入2℃的正丁醇和正己烷的混合溶剂(正丁醇和正己烷 的体积比为4：1)4.5L，加完后停止声场，静置长晶4小时；晶体析出后过滤， 用无水乙醇洗涤，真空干燥10小时，得到盐酸丁卡因的晶体，重量为272.1g， 收率为90.7％。

该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 经高效液相色谱法检测，其纯度为99.92％。晶体平均粒径45um，粒径分布范 围25～75um。熔点为148～149℃。

实施例3盐酸丁卡因晶体的制备

称取盐酸丁卡因300克，在氮气保护下加入3L、22℃水搅拌溶解，配成 浓度为10％的盐酸丁卡因溶液；

在频率为30KHz、输出功率为50W的声场下，160r/min搅拌下，以 40mL/min的滴入速度加入8℃的正丁醇和正己烷的混合溶剂(正丁醇和正己烷 的体积比为10：1)15L，加完后停止声场，静置长晶6小时；晶体析出后过 滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥7小时，得到盐酸丁卡因的晶体，重量为258.0g， 收率为86.0％。

该晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。 经高效液相色谱法检测，其纯度为99.87％。晶体平均粒径60um，粒径分布 范围30～80um。熔点为148～149℃。

发明人也考究了在盐酸丁卡因晶体的制备过程中，溶剂比例对盐酸丁卡因 纯度的影响，工艺优选试验的方法如下。

采用实施例2的制备方法，仅改变表1中的混合溶剂中正丁醇和正己烷的 体积比，以及混合溶剂与盐酸丁卡因溶液的体积比，其余条件和步骤与实施例 2相同，考察所得晶型的盐酸丁卡因晶体的纯度及收率，结果见表1。

表1溶剂比例对盐酸丁卡因纯度的影响结果表

正丁醇：正己烷 混合溶剂：盐酸丁卡因溶液 纯度 收率 12:1 3:1 81.21％ 74.62％ 10:1 3:1 99.80％ 85.10％ 7:1 3:1 99.82％ 88.74％ 4:1 3:1 99.92％ 92.67％ 3:1 3:1 99.88％ 90.46％ 2:1 3:1 99.84％ 85.43％ 1:1 3:1 90.25％ 76.87％

4:1 7:1 99.92％ 78.02％ 4:1 5:1 99.83％ 85.24％ 4:1 3:1 99.92％ 90.67％ 4:1 2:1 99.86％ 89.44％ 4:1 1:1 94.78％ 78.65％

由表1可知，从含量和收率这两个指标来分析，按体积比计，当正丁醇： 正己烷＝3～4:1，混合溶剂：盐酸丁卡因溶液＝2～3:1时，含量和收率均较高， 因此，该溶剂比例是本发明的盐酸丁卡因晶体的制备方法的最佳工艺条件。

实施例4含有盐酸丁卡因的冻干粉针的制备

称取上述实施例1所制备的盐酸丁卡因晶体5重量份，加入总体积80％的 20℃的注射用水，300r/min搅拌溶解，加入0.01重量份的2.5mol/l的NaOH 溶液，混合均匀，加注射用水稀释至总体积(100重量份)，得到药液；

加入药液总体积0.1％的活性炭，搅拌吸附20分钟，用钛棒脱碳过滤，滤 液经0.45um微孔滤芯精滤、0.22um微孔滤芯除菌过滤，过滤后的药液灌装于 西林瓶中；

将西林瓶中过滤后的药液进行冷冻干燥处理，具体包括：冷冻阶段采用 液氮冷冻干燥机将药液预冻至-40℃保温1小时，升温使药液温度在-3～-5℃震 荡长晶0.5小时，然后将长晶后的药液复冻至-30℃保温2小时。升华阶段的真 空度为20pa，在产品温度为-12℃下升华10小时，然后将产品温度升至0℃保 温0.5小时。解析干燥阶段的真空度为6pa，5小时将产品温度升至30℃，然 后在30℃下保温2小时，得到含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

实施例5含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂的制备

称取上述实施例2所制备的盐酸丁卡因晶体80重量份，加入总体积80％ 的25℃的注射用水，300r/min搅拌溶解，加入0.1重量份的2.5mol/l的NaOH 溶液，混合均匀，加注射用水稀释至总体积(100重量份)，得到药液；

加入药液总体积0.1％的活性炭，搅拌吸附20分钟，用钛棒脱碳过滤，滤 液经0.45um微孔滤芯精滤、0.22um微孔滤芯除菌过滤，过滤后的药液灌装于 西林瓶中；

将西林瓶中过滤后的药液进行冷冻干燥处理，具体包括：冷冻阶段采用 液氮冷冻干燥机将药液预冻至-42℃保温1小时，升温使药液温度在-4～-6℃下 震荡长晶0.7小时，将长晶后的药液复冻至-33℃保温3小时。升华阶段的真空 度为30pa，在产品温度-11.5℃下升华10小时，然后将产品温度升至0℃保温 0.5小时。解析干燥阶段的真空度为8pa，4小时将产品温度升至30℃，然后在 30℃下保温2小时，得到含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

实施例6含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂的制备

称取上述实施例3所制备的盐酸丁卡因晶体40重量份，加入总体积80％ 的22℃的注射用水，300r/min搅拌溶解，加入1重量份的2.5mol/l的NaOH 溶液，混合均匀，加注射用水稀释至总体积(100重量份)，得到药液；

加入药液总体积0.1％的活性炭，搅拌吸附20分钟，用钛棒脱碳过滤，滤 液经0.45um微孔滤芯精滤、0.22um微孔滤芯除菌过滤，过滤后的药液灌装于 西林瓶中；

将西林瓶中过滤后的药液进行冷冻干燥处理，具体包括：冷冻阶段采用 液氮冷冻干燥机将药液预冻至-45℃保温1小时，升温使药液温度在-5～-8℃下 震荡长晶1小时，将长晶后的药液复冻至-35℃保温2小时。升华阶段的真空 度为10pa，在产品温度-14℃下升华10小时，然后将产品温度升至0℃保温0.5 小时。解析干燥阶段的真空度为10pa，3小时将产品温度升至30℃，然后在 30℃下保温2小时，得到含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

发明人也考究了包含本发明的盐酸丁卡因晶体的冻干粉针剂的制作过程 中，冷冻干燥处理阶段(即冻干阶段)中的各个条件对产品质量的影响，工艺 优选试验的方法如下。

采用实施例4的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂的制备方法，仅改变表2、 表3和表4中的冷冻阶段、升华阶段、解析干燥阶段的条件，其余条件和步骤 与实施例4相同，考察所得冻干粉针剂的外观、复溶速度和水分，结果见表2、 表3和表4，其中水分％代表水分在冻干粉针剂中的质量百分数。

表2冷冻阶段的条件对冻干粉针剂的影响结果表

表3升华阶段的条件对冻干粉针剂的影响结果表

表4解析干燥阶段的条件对冻干粉针剂的影响结果表

由表2、表3和表4可知，从产品的外观、复溶速度以及含水量分析可知， 本发明含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂制备方法中所使用的冷冻干燥阶段的条 件可以获得较佳的产品外观，且复溶速度较快，其具有较佳的质量效果。

对实施例4～6得到的盐酸丁卡因的冻干粉针剂进行稳定性研究：

一、影响因素试验

按照实施例1的制备方法制得盐酸丁卡因晶体3批，并按照实施例4的方 法制备含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，批号分别为1201、1202和1203，将这 三批含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂分三组，将第一组于40℃高温下放置10天， 将第二组于25±2℃、相对湿度90±5％的高湿下放置10天，将第三组于4500LX 光照条件下放置10天，分别于0天、5天、10天取样检测，结果示于表5。

表5含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂影响因素试验数据表

由表5可知，本发明所得含有盐酸丁卡因的组合物在高温、高湿、光照条 件下10天各项指标稳定，无明显变化。

二、加速试验

按照实施例2的制备方法制得盐酸丁卡因晶体3批，并按照实施例5的方 法制备含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，批号分别为1204、1205和1206，拟市 售包装，于30℃±2℃，75％±5％RH条件下，放置6个月，分别于0月、1月、 2月、3月、6月取样检测，结果示于表6。

表6含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂加速试验数据表

由表6加速试验数据分析表明，采用本发明方法所得的盐酸丁卡因晶体制 得的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，在30℃加速6个月，各项质量指标基本不 变，显示出非常好的稳定性。

三、与现有的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂的对比试验

实施例A按照本发明实施例3的制备方法制得盐酸丁卡因晶体，并按照实 施例6的方法制备含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

对比例1使用市售含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，生产企业为南京新百药 业有限公司。

对比例2采用申请号为97109821.2的申请公开文本中实施例1制备的含有 盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

对比例3采用申请号为98110524.6的申请公开文本中实施例3制备的含有 盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

对比例4采用申请号为2011101243204的申请公开文本中实施例2制备的 含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

对比例5采用申请号为201410147858.0的申请公开文本中实施例1制备的 含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂。

分别将实施例A和对比例1～5制备的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂模拟上 市包装，同时置于稳定性试验箱中，于30℃±2℃，75％±5％RH条件下，放置 6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样检测，结果示于表7。

表7实施例A和对比例1～5的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂对比试验数据表

由表7可知，实施例A制备的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂经加速试验6 个月考察，有关物质和含量均无明显变化。而对比例1～5制备的含有盐酸丁卡 因的冻干粉针剂中的有关物质和含量都显著增加。通过对比例2～5的试验步骤 可以发现，在制作冻干粉针剂的时候均采用了较高的温度，因此造成了盐酸丁 卡因的降解，例如，对比例2采用了60℃、10min热处理步骤，显然会造成明 显的降解物质；例如，对比例3采用的冷冻干燥过程包含60-80℃、0.5-2h及 70-80℃、1-2h两个制造过程，很明显其温度高于40℃也会造成明显的降解物 质；对比例4的冻干粉针剂使用了氢化大豆卵磷脂、胆固醇、三月桂酸甘油酯， 这些物质为表面活性剂，普遍存在溶血作用，用于静脉给药毒性更大，给临床 用药带来安全隐患；而对比例5的组合物中添加了酒石酸，且不说酒石酸能否 做为注射剂添加剂，仅就使用添加剂就存在安全隐患，同时就制备工艺来看， 活性炭加入后需要50℃保温15min，而前文已经提到盐酸丁卡因40℃降解非常 明显，显然这样制备方法必然造成药物降解，有关物质(即杂质)含量增加。 而本发明的实施例A不仅采用了30℃的低温，而且采用了盐酸丁卡因晶体， 这均为含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂的稳定性做出了贡献。

四、长期实验

将批号分别为1204、1205和1206的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，拟市 售包装，于25℃±2℃，60％±5％RH条件下，放置18个月，分别于0月、3月、 6月、9月、12月、18月取样检测，结果示于表8。

表8含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂长期留样试验数据表

由表8可知，采用本发明的方法所制备的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂， 在常温存储条件下非常稳定，考察指标几乎没有变化，显示出本发明的盐酸丁 卡因晶体在提高含有该晶体的冻干粉针剂的稳定性方面具有独特优势。

对本发明实施例4和实施例6得到的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂也进行 了长期稳定性研究，得到了与表8类似的试验结果，即在常温存储条件下非常 稳定，考察指标几乎没有变化。

由表5至表8可知，采用本发明的含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂无论是加 速稳定性试验还是长期稳定性试验，其结果都符合国家相关规定。而对比例的 含有盐酸丁卡因的冻干粉针剂，有关物质含量较高，并且盐酸丁卡因的含量较 低。加速试验显示在pH3.0-4.0范围内，本发明的含有盐酸丁卡因的冻干粉针 剂在30℃可保存6个月，预测可常温储存18个月以上，所以稳定性和安全性 良好。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发 明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及 其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。