A kollagén XVII-felülreguláció, malignus transzformáció és tumorprogresszió kapcsolata melanomákban = Correlations between collagen XVII upregulation malignant transformation and tumor-progression in melanomas

摘要

A jó- és rosszindulatú melanocytás daganatok elkülöníthetése alapvető fontosságú. Elsőként figyeltük meg, hogy a karcinogenezisben is előforduló matrix-kötő kollagén XVII fehérje, aktivált melanocytákban és melanomákban is kimutatható. A pozitív reakció a sejthez kötött, aa507-529 régióra korlátozódik a matrix-kötő domén hiányzik. A reziduális domén primer és áttéti melanomákban, melanoma sejtvonalakban és atípusos dysplasticus naevus szigetekben termelődött, jóindulatú naevusokban nem. A kollagén XVII ligandjai a laminin-5 és kollagén IV is hiányoztak melanomákból. A kollagén XVII immunreakció átfedő profilt adott az S100, MelanA és HMB45 reakciókkal, de pozitív volt orsósejtes melanomában is. A kollagén XVII kifejeződés statisztikai összefüggött a melanoma proliferációval (emelkedett Ki67, ciklinD1 ill. eltűnő p16ink4 szintek), a daganatok vertikális növekedésével, a Breslow, ill. Clark szerinti terjedésével és az invazív dagantfronttal. A HT199 melanoma sejtvonal xenograftok szintén konstitutíven kifejezték a kollagén XVII fehérjét primer és áttéti lokalizációkban és keringő daganatsejtekben, az invazív sejtek emelkedett fehérjetermelésével. Az aa507-529 regiót célzó kollagén XVII immunterápia a melanoma proliferáció gátlása mellett fokozta az apoptózist és a sejtadhéziót. Összegezve, a kollagén XVII fehérje kifejeződése alkalmas a jó- és a rosszindulatú melanocytás léziók elkülönítésére, valamint az invazív fenotípus és antitest indukálta melanoma sejthalál közvetítésére. | Markers for differentiating malignant from benign melanocytic lesions are essential in melanoma diagnostics. We found collagen XVII, a matrix anchoring transmembrane protein which is upregulated in carcinogenesis, in activated melanocytes and malignant melanomas. The cell residual aa507-529 region but not the matrix-anchoring shedding ectodomain of collagen XVII was detected in primary and metastatic melanomas, melanoma cell lines and in atypical nests of dysplastic nevi, while melanocytic nevi were negative. The natural ligands of collagen XVII, laminin-5 and collagen IV were also missing from most melanomas. Collagen XVII immunoreaction stained spindle cell melanomas and showed partly overlapping profiles with those of S100, Melan-A and HMB45. Collagen XVII expression was statistically associated with melanoma proliferation (elevated Ki67 and cyclin D1 fractions and loss of p16ink4), Breslow thickness, Clark levels, vertical growth phase and invasive tumor fronts. Xenografts of HT199 melanoma cell line constitutively expressed collagen XVII in primary, metastatic and circulating tumor cells, and displayed elevated levels in invasive versus adherent cells in culture. Antibody targeting the aa507-529 region of collagen XVII promoted apoptosis and cell adhesion, while inhibiting proliferation of HT199 cells. Accordingly, collagen XVII protein expression can differentiate melanomas from benign nevi and mediate invasion and antibody induced death of melanoma cells.