El receptor de estrógenos alfa como mediador del efecto proliferativo de progestágenos en cáncer de mama

摘要

En carcinomas mamarios murinos (C4-HD) y en células de cáncer de mama humano (T47D) observamos que el progestágeno sintético, acetato de medroxiprogesterona (MPA), induce la activación del receptor de estrógenos alfa (REa) y su asociación nuclear con el receptor de progesterona (RP). En este trabajo postulamos que dicha interacción a nivel genómico sería fundamental para desarrollar respuestas proliferativas mediadas por progestágenos. Demostramos que el antiestrógeno fulvestrant (FUL, ICI182.780) indujo la regresión completa de tumores C4-HD creciendo con MPA. El progestágeno indujo la expresión temprana de CCND1 y MYC en células T47D y este efecto fue revertido al bloquear el REa. En células tratadas con MPA utilizamos ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) y corroboramos la colocalización nuclear de RP/REa en los mismos sitios de los promotores de CCND1 y MYC. El ICI no afectó la unión de RP a ambas secuencias regulatorias, pero sí inhibió la unión del REa. Confirmamos la interacción nuclear entre REa y RP en muestras de cáncer de mama humano. Los resultados demuestran que la presencia del REa, interactuando con el RP, en promotores de CCND1 y MYC es fundamental para la transcripción génica y la proliferación celular inducida por el progestágeno.