BCL-2基因研究进展

摘要

@@ B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)基因于1984年由Tsujimoto首先发现.1988年试验报告Bcl-2基因可使细胞存活时间延长.1990年进一步确证Bcl-2基因具有抗细胞凋亡的功能后,Bcl-2基因作为重要的凋亡抑制基因,在多种肿瘤中得到研究.近年来的研究表明,Bcl-2基因的异常表达,与肺癌的发生、发展及预后密切相关.rn1 Bcl-2基因的分子生物学rn1.1 Bcl-2基因家族已发现的Bcl-2基因家族成员包括:抑制细胞凋亡的Bcl-2、Bcl-X2、BHRF1和Ced9,促进细胞凋亡的Bax、Bcl-Xs、Bad和Bak,以及参与细胞存活的Mcl-1、Al和LMW5HL等.rn人的Bcl-2基因是从大多数滤泡型非霍奇金B细胞淋巴瘤中,首先在第14和18号染色体易位断裂点t(14,18)(q31～q21)分离获得的.正常Bcl-2基因位于18q21.3染色体上,约含230kb,该基因有3个外显子和2个启动子,在外显子2和3之间,有一个大约225kb的内含子.在B细胞滤泡型淋巴瘤中,Bcl-2基因常易位至14q32染色体,正常与易位的基因均表达分子质量为26kD的蛋白,含有229个氨基酸.染色体易位使14号染色体上的免疫球蛋白重链基因与位于3′端的Bcl-2基因并列形成头尾结构,这一异常融合基因导致Bcl-2蛋白的过度表达,它编码26kD的蛋白定位于线粒体膜、核膜和内质网,能在各种不同的正常组织和细胞(如T细胞、B细胞和造血细胞)的激活过程中表达.Bcl-2基因及其表达蛋白可抑制多种组织细胞的凋亡,并延长细胞寿命,所以称其为凋亡抑制基因.rn1993年,Boise等发现了另一类与Bcl-2有44%同源并参与调节细胞死亡的蛋白质Bcl-X.Bcl-X分两种,即Bcl-Xl和Bcl-Xs.研究证实,Bcl-Xl蛋白可抑制细胞凋亡,其功能与Bcl-2蛋白相似而作用强度较弱.Bcl-Xs的作用则与Bcl-2、Bcl-Xl相反,即通过抑制后两者的作用而促进细胞的程序性死亡.近年来认为,Bcl-Xs可能是作为Bcl-2的结构抑制子,通过对其下游的细胞凋亡调节因子作用而抑制Bcl-2基因的功能.rnOltvai等于1993年用免疫共沉淀法测到Bax蛋白,与Bcl-2有21%的同源性.研究发现,Bax蛋白有对抗Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡的作用.Bcl-2/Bax两蛋白之间的比例,是决定对细胞凋亡抑制作用强弱的关键因素,Bcl-2＞Bax,细胞趋于存活;Ba＞Bcl-2,细胞趋于凋亡.因此Bax被认为是极重要的促细胞凋亡基因之一.rnBak是新近发现的基因,对Bcl-2有抑制作用,类似Bax/Bcl-Xs.Bak蛋白对Bcl-2的抑制作用,可能是通过其它蛋白质信号传递途径中介.在酵母细胞中,Bak蛋白与Bcl-Xl或E1B19K蛋白形成异源二聚体.大量实验证明,这种异源二聚体的形成可能具有细胞特异性.由于Bak可与E1B19K蛋白相互作用,而后者参与核骨架中核纤层作用,Bak可能通过E1B19K蛋白或其他蛋白与核物质作用调控细胞死亡.由于Bcl-Xl的分布不如Bak广泛,推测在细胞中可能存在与Bak相互作用的Bcl-2家族新成员.