补体激活通路基因遗传变异与非小细胞肺癌患者生存的相关性及其分子机制探讨

摘要

目的:分析补体激活通路基因遗传变异与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者生存的相关性及其潜在的分子机制。方法:对连续招募的1531例NSCLC患者进行随机分组,分为发现集和验证集;收集所有患者的随访信息和临床资料,并进行全基因组关联芯片扫描;通过全基因组基因型填补,系统分析补体激活通路基因集的遗传变异与NSCLC患者总生存期(overall survival,OS)之间的相关性。采用多因素Cox回归和多重检验在发现集中评估74个基因上的3661个单核苷酸多态性位点(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)与NSCLC患者生存的关联,通过多重检验的显著性SNPs在验证集中进行进一步验证,并对显著性关联位点和易感基因进行生物学功能预测。结果:识别出C6基因上9个具有连锁不平衡关联(r^(2)>0.6)的SNPs与NSCLC患者生存显著相关,其中P值最小的位点rs10512781可能对C6基因表达水平具有调控功能,C6基因表达在正常肺组织中较肺癌组织显著上调,且与更优的NSCLC患者预后和更高的免疫细胞浸润水平相关;进一步利用Lasso回归筛选得到8个影响患者生存的独立因素,构建的Cox预测模型对患者生存率具有良好的预测价值。结论:补体激活通路基因集中遗传变异rs10512781可能通过调控C6基因表达,从而影响NSCLC患者的生存,该研究为寻找预测肺癌生存的潜在生物标志物和易感基因提供了一定的依据。