二甲双胍降低肥胖大鼠海马内PPARγ、IDE表达伴随TNF-α和Aβ42表达上调

摘要

二甲双胍(metformin,MET)常用于肥胖胰岛素抵抗患者改善胰岛素抵抗降低血糖,但MET可增加脑内β-淀粉肽(β-amyloid,Aβ)表达,目前机制不清.Aβ沉积作为阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)始发病理生理学改变,在AD中发挥重要作用.为研究MET对脑内Aβ表达的影响及机制,采用饮食诱导肥胖大鼠模型(OB组)予MET灌胃4 W后(MET组),观察海马内Aβ42及相关因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activatedreceptorγ,PPARγ)、胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)的表达.结果显示,OB组大鼠血糖水平较对照组(CTL组)无明显差异,胰岛素含量明显升高(P<0.01),并存在胰岛素抵抗;OB组大鼠海马内TNF-α、Aβ42水平较CTL组上调,PPARγ、IDE表达下降(P<0.05).MET组胰岛素及胰岛素抵抗均较OB组降低(P<0.05),海马内TNF-α、Aβ42表达增加(P<0.01);PPARγ,IDE表达较OB组减少(P<0.01).上述结果提示,二甲双胍作为治疗肥胖胰岛素抵抗的一线用药,可改善胰岛素抵抗,但增加海马内炎性因子TNF-α表达、减少PPARγ水平,降低其调控IDE转录作用,使IDE表达减少,伴随Aβ42降解减少沉积增加,从而可能增加AD发病风险.