生物钟异常通过重塑肿瘤代谢促进AOM/DSS诱导的炎性小鼠结肠癌生长

摘要

生物钟紊乱已被确定为肿瘤的一个独立风险因素,与肿瘤的发生发展密切相关,而代谢紊乱是肿瘤发生发展的重要特征之一。因此,研究生物钟与肿瘤代谢之间的调控关系尤为重要。本研究采用氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)联合葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, DSS)方法构建肠炎相关性结肠癌小鼠模型(colitis-associated carcinogenesis, CAC),评估生物钟异常对小鼠结肠癌生长的影响。研究发现,生物钟异常加重了CAC小鼠肛门红肿、便血及脱肛现象,显著增加了小鼠结肠肿瘤息肉的数量和体积大小;同时促进了炎症因子IL-1β(interleukin-1 beta)和TNFα(tumor necrosis factorα)表达水平(P<0.05或P<0.01),降低了结肠癌模型小鼠的肠道长度、体重和存活率(P<0.05或P<0.01),表明生物钟异常促进了小鼠CAC的发生发展;进一步通过液质谱联用技术对小鼠血清样品进行非靶标代谢组学分析。结果显示,与生物钟正常的CAC小鼠相比,在生物钟紊乱的CAC小鼠中,27种差异代谢物被鉴定,并通过KEGG(kyoto encyclopedia of genes and genomes)数据库富集,获得9条差异代谢物相关信号通路。这些结果提示,生物钟紊乱能够通过改变CAC小鼠血清中一些代谢物的丰度,重塑肿瘤代谢,进而促进小鼠CAC的发生发展。该研究揭示了肿瘤代谢在生物钟异常促进小鼠CAC生长中的关键作用,为结肠癌发生发展过程中生物钟和代谢稳态之间相互作用提供了新的实验依据。