奥美拉唑对多西他赛在乳腺癌大鼠体内药动学的影响

摘要

目的研究奥美拉唑对多西他赛在乳腺癌大鼠体内药动学的影响。方法采用7,12-二甲基苯并蒽建立大鼠乳腺癌模型。取18只乳腺癌大鼠随机分成单剂量组、多剂量组和对照组,每组6只。单剂量组灌胃给予奥美拉唑3.5 mg·kg^(-1),每日1次;多剂量组灌胃给予奥美拉唑3.5 mg·kg^(-1),每日2次;对照组每日灌胃给予相同体积生理盐水。持续给药7 d后,分别静脉注射多西他赛10 mg·kg^(-1)。并于给药前(0 min)和给药后1、5、10、20、30、60、120、240、480、600 min收集大鼠血浆。建立高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法并测定大鼠血浆中多西他赛浓度,计算药动学参数。同时,考察奥美拉唑对多西他赛在肝微粒体中代谢的影响。结果对照组、奥美拉唑单剂量和多剂量组给药后,乳腺癌大鼠体内多西他赛的主要药动学参数c_(max)、AUC_(0-t)和t_(1/2)分别为(669.35±102.67)、(722.58±72.81)和(701.23±123.45)ng·mL^(-1);(2 010.63±307.23)、(2 487.61±252.43)和(2 875.86±317.55)ng·h·mL^(-1);1.74、2.28和3.01 h;与对照组相比,奥美拉唑单剂量组大鼠体内多西他赛的t_(1/2)显著升高(P0.05),而奥美拉唑单剂量和多剂量组间的药动学参数无显著差异(P>0.05)。在大鼠肝微粒体中,奥美拉唑可以非竞争性方式抑制多西他赛的代谢。结论奥美拉唑可提高多西他赛在乳腺癌大鼠体内的生物利用度,并减缓消除速率,可能会导致多西他赛药效及毒副作用的增加。