HER2低表达乳腺癌的靶向治疗研究进展

摘要

乳腺癌是全球女性的第一大恶性肿瘤,发病率在逐年增加。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)在乳腺癌的生物学行为及发病机制中起着重要作用。乳腺癌HER2低表达是指HER2免疫组织化学染色1+或2+且原位杂交(in situ hybridization,ISH)阴性,占全部类型的45%~55%。尽管在目前的临床实践中,HER2低表达大多数仍被报告为HER2阴性或三阴性乳腺癌,但HER2低表达与HER2未检出乳腺癌不仅在HER2蛋白表达水平上不同,在雌激素受体(estrogen receptor,ER)状态、原发肿瘤体积、淋巴结受累情况、新辅助治疗后的病理学完全缓解率(pathologic complete response,pCR)以及无病生存期(disease-free survival,DFS)等方面也存在差异。在针对早期HER2低表达乳腺癌靶向治疗的临床试验中,NSABP B-31及N9831试验表现出乳腺癌患者受益于曲妥珠单抗辅助治疗的可能性,然而,在Ⅲ期前瞻性随机对照研究NSABP B-47中,曲妥珠单抗并未改变HER2低表达乳腺癌患者的无浸润性肿瘤复发生存期(invasive disease-free survival,iDFS)、5年无远处复发间期及总生存期(overall survival,OS)。近年来针对晚期HER2低表达乳腺癌靶向治疗开展的临床试验层出不穷,主要围绕曲妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine,T-DM1)、DS-8201(又名trastuzumab deruxtecan,T-DXd,Enhertu)及SYD985等新型抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)类药物。Ⅲ期临床试验CALGB9840表明曲妥珠单抗对HER2非过度表达的乳腺癌缺乏治疗效果,改变鲁妥珠单抗剂量后仍无法克服治疗窗口窄的问题。两项随机Ⅲ期试验(EGF30001和EGF100151)均发现接受拉帕替尼并未改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)。单臂Ⅱ期研究4258g及4374g初步发现HER2低表达乳腺癌患者对T-DM1的敏感性,但由于患者数量较少,结论尚不明确。Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast04证实了DS-8201(5.4 mg/kg)与医师选择方案(2∶1随机分配)在HER2低表达转移性乳腺癌中的安全性和有效性。针对SYD985的Ⅰ期临床试验显示了其治疗HER2低表达乳腺癌的效果和安全性(1.2 mg/kg)。除此之外,以新型ADC药物(RC48-ADC、ARX788、A166等)、双特异性抗体(KN026、ZW25、ertumaxomab等)及乳腺癌疫苗(nelipepimut-S、GP2、AE37等)为代表的一系列新型抗HER2治疗手段的临床研究也正在进行中。本文将对近年HER2低表达乳腺癌靶向治疗药物的主要临床试验进行综述。