氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星的合成及工艺优化

摘要

氨基糖苷类抗生素抗生素是由若干个氨基糖和氨基环醇组成的苷类抗生素，阿贝卡星表现出良好的抗菌活性、低耐药性、毒副作用小等优点，从众多的氨基糖苷类抗生素中脱颖而出，在二十多年的临床实践中，其一直备受众多的严重感染患者青睐。卡那霉素B是生产中间体地贝卡星的原料，阿贝卡星是以中间体地贝卡星为原料合成的。在国内，在大量生产阿米卡星时，发酵生产原料卡那霉素A会伴随大量卡那霉素B副产物生成，而便宜的卡那霉素B大多用于兽药抗生素;在国外，尤其日本，将卡那霉素B改造并合成阿贝卡星，并且日本医药企业垄断阿贝卡星合成工艺，造成其价格昂贵，市场缺货严重。为了能够造福众多患者，急需开发出合成路线短、绿色环保、高收率的阿贝卡星合成工艺，并且试图将阿贝卡星合成推向工业化生产。
　　合成阿贝卡星有两大难点:(1)如何选择性的将卡那霉素B的环Ⅰ上的3'和4'位羟基脱除，其余4个羟基不变;(2)如何选择性的只在地贝卡星的环Ⅱ上1位氨基添加AHB侧链，而其余4个氨基不变。环氧结构转化成双键方法、Corey-Winter原理合成法皆因工艺控制不易，副产物多，环境危害性大以及收率低等原因而被放弃，最终选择Tipson-Cohen原理方法合成中间体地贝卡星，即用1，1二甲氧基环己烷保护卡那霉素B的环Ⅲ上4''和6''位羟基，然后用苄基磺酰氯保护包括环Ⅰ上3'和4'位羟基在内的氨基和羟基，在锌粉和碘化钠的条件下将环Ⅰ上3'-OBs和4'-OBs还原成双键，紧接着乙酸脱除环Ⅲ上4

目录

声明

摘要

符号及缩略语说明

第一章 绪论

1．1 氨基糖苷类化合物的概述

1．2 氨基糖苷化合物的抗菌机制

1．2．1 氨基糖苷化合物作用于核糖体3OS亚基上的A位点

1．2．2 氨基糖苷化合物作用于5OS亚基的h69螺旋链

1．3 氨基糖苷化合物的耐药机制

1．3．1 核糖体变异和核糖体被甲基化修饰

1．3．2 氨基糖苷修饰酶

1．3．3 细胞膜被修饰

1．3．4 外排泵导致的耐药

1．4 专利报道的地贝卡星和阿贝卡星的合成方法

1．4．1 地贝卡星的合成方法

1．4．2 阿贝卡星的合成方法

1．5 本课题的研究目的、意义以及主要内容

第二章 DBK的合成路线的优化与改进

2．1 主要的实验试剂和设备

2．1．1 实验试剂

2．1．2 主要实验设备

2．2 DBK合成路线优化

2．2．1 DBK的合成路线一的优化

2．2．2 DBK的合成路线二的优化

2．2．3 DBK的合成路线一和路线二的小结

2．2．4 DBK的合成路线三

2．2．5 DBK合成路线的小结

第三章 ABK的合成路线的优化与改进

3．1 主要的实验试剂和设备

3．1．1 实验试剂

3．1．2 主要实验仪器

3．2 ABK合成路线的设计

3．2．1 ABK合成方法的尝试

3．2．2 ABK合成工艺的优化和放大试验

3．3 ABK合成工艺小结

第四章 结论

参考文献

附录

致谢

研究成果及发表的学术论文

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