ABEEMσπ/MM—应用于蛋白质体系的模拟与分子对接的研究

摘要

本文利用ABEEMσπ浮动电荷力场(ABEEMσπ/MM)对DER F2、SARS-COV mainprotease、Plasminogen、Ascaris Trypsin inhibitor和Methianyl-TRNA synthetase六种蛋白质体系,在298K的真空条件下进行分子动力学模拟研究中,并将模拟计算所得的蛋白质中各类原子的位置(包括Cα原子、骨架原子(C,Cα,N,O)、重原子以及侧链原子)、键长、键角、二面角值以及回旋半径值,分别与实验晶体结构数据和AMBER力场的模拟结果对比,表现出很好的一致性。这表明ABEEMσπ/MM能够通过分子力学模拟得到了与实验结构十分接近的蛋白质结构。
　　 此外,我们进一步将ABEEMσπ/MM应用到重组人纤溶酶原Kringle1结构域(K1pg)与ε-Aminocaproic Acid(EACA)、Trans-4-(Aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic Acid(AMCHA)、L-Lysine(Lys)、7-aminoheptanoic acid(7-AHA)和benzylamine五种配体的半柔性对接计算中。通过对接计算所得的复合物K1pg/EACA和K1pg/AMCHA的结构分析,我们可以得出,对接后的复合物结构很接近实验晶体结构。通过对复合物中的配体和受体分别在单独存在下、模拟所得的复合物及晶体结构中的电荷分布的分析表明:ABEEMσπ/MM模型能够非常合理地描述受体与配体之间的静电极化现象。此外通过对五种配体(AMCHA、EACA、Lys、7-AHA和benzylamine)与Klpg结合能的计算,得出五种配体与Klpg结合能力的大小顺序为:AMCHA>EACA>7-AHA>Lys>benzylamine,这与实验中测得五种配体与Klpg的平衡结合常数Ka值大小顺序相一致。这表明:利用ABEEMσπ/MM模型能够很好地应用到的蛋白质结构和性质的研究中,并进一步应用到新的药物分子设计当中。

目录

文摘

英文文摘

1 绪论

2 基本理论

2.1 分子力学

2.2 分子力场作用项的一般式

3 ABEEMaσπ浮动电荷力场应用于蛋白质体系的研究

3.1 ABEEMaσπ浮动电荷力场模型

3.1.1 ABEEMaσπ/MM模型简介

3.1.2 ABEEMaσπ/MM模型的能量表达形式

3.2 ABEEMaσπ/MM-MD对蛋白质体系的分子动力学模拟研究

3.2.1 模拟方法

3.2.2 蛋白质DER F 2、Methianyl-TRNA、synthetase和Plasminogen的模拟结构与实验结构的对比

3.3 小结

4 ABEEMaσπ浮动电荷力场应用于药物分子对接的计算

4.1 分子对接简介

4.2 ABEEMaσπ浮动电荷力场应用于人血纤溶酶原Kringle 1结构域与其抑制剂的对接研究

4.2.1 模型体系与计算方法

4.3 K1pg与配体EACA和AMCHA的对接计算

4.3.1 结合能的计算

4.3.2 结构分析

4.3.3 电荷分析

4.4 五种配体与K1pg的结合能

4.5 小结

结论

参考文献

致谢