An Assessment of the Role of Multiple Gene Mutations on Phenotype Expression and Prognosis in Arvc Patients

摘要

背景:
　　致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种遗传性心肌病，以心肌细胞由外向内被纤维脂肪组织替代为特征。20岁-50岁时本病高发年龄，在青年人及运动员心脏性猝死病例中，约20％的病例被认为与ARVC相关。随着致病基因研究的深入，越来越多的常染色体显性遗传表现型被报道，可能由于年龄和性别差异导致的致病基因不完全外显导致。
　　目的:探讨多基因突变对于ARVC表型表达及预后的作用。
　　方法:
　　本研究选取了大连医科大学附属第一医院心内科就诊的患者及家属进行研究。搜集患者的临床资料（如心悸、室性心动过速等），对患者及患者家属（包括一级、二级及三级）进行基因筛查和临床影像学研究。基因突变基于人类基因突变数据库HGMD和1000基因组计划。研究纳入了符合2010Task Force诊断标准的6例患者，平均年龄55.67±18.55岁21例亲属平均年龄在53.16±63.78岁。采用Microsoft excel以及SPSS23对研究数据进行分析。比较多基因突变、单基因基因突变者的临床病史、超声心动图及体表心电图。所有计量资料以均数±标准差((x)±s)表示，计数资料以百分率表示。
　　结果:
　　研究对象的平均年龄为54.42±20.83，其中男性为14(51.6％)和妇女13(48.1)先证者诊断为ARVC平均年龄为47.67±15.77岁，除了6例确诊的患者外。有15例亲属为临界诊断，6例为疑似诊断。本研究得出，40.74％为单基因突变，22.22％为多基因突变，而37.04％未发现有基因突变。研究发现了2个PKP2基因突变，3个TTN基因突变，以及其他单基因突变(DES，DSG2，SCN5A，SCN1B and KCNE1)可见在家庭成员间基因表达的广泛性。所有的基因突变均为杂合，1例先证者有DSG2c.874C＞T纯合子突变。他的队友家庭成员都有杂合突变。
　　33.3％的突变为PKP2，TTN突变为14.8％，在3.7％人中发现SCN1和SCN5A基因突变，其中前者为单基因突变，而后者为多基因突变。11.1％和7.4％分别为DES及DSG2突变，二者均为多基因突变。
　　多基因突变组的射血分数明显低于单基因突变组（55.00±1.12％vs59.00±1.36％）P=0.014。多基因突变组左室内径较单基因突变组大（49.67±2.51vs34.5±2.12mm）P=0.006。相比之下多基因突变组在V1、V3、V5及V6导联QRS波群时限更长，而在V4导联QRS波时限与单基因突变组相同。
　　更有意义的是，V1、V2导联T波倒置在多基因突变组与单基因突变组分别为6例(22.2％)、3例(11.1％)P≤0.001。2例(7.4％)单基因突变者出现了V3导联T波倒置，这与多基因突变这相似。在单基因突变者中，有2例(7.4％)出现V4、V5导联T波倒置，而在多基因突变者中，有1例(3.7％)出现相同的情况，P=0.223。在单基因与多基因突变组，T波倒置在侧壁导联V5、V6上午无明显差异。
　　单基因突变者比多基因突变者右室内径更大（25.55±11.47mm vs23.67±1.51mm），无突变者的右室内径最小（18.7±0.823mm，P=0.001）。多基因突变组与单基因突变组的左室壁厚度有显著差异（9.83±0.98mm vs8.00±0.63mm），P=0.041。与单基因突变组相比，多基因突变组右室流出道较宽、室间隔厚度较厚。
　　结论:
　　1.携带ARVC基因突变个数与性别无关。
　　2.纯合子DSG2c.874c＞t突变具有完全外显性，可能与隐性遗传相关。
　　3.即使突变发生在单个基因上，桥粒基因也具有很高的外显性，并且在右室结构异常方面具有一定影响。
　　4.左室功能不全是ARVC预后不良的敏感指标，多与多基因突变相关。
　　5.在多基因突变与桥粒突变患者中，胸前导联复极改变与去极化改变发生率较高，是ARVC预后不良的早期预测指标。

目录

声明

Contents

ABSTRACT

摘要

INTRODUCTION

BACKGROUND

Rationale of the study

Resbarch question

MATERIALS AND METHOLOGORY

Objectives of the study

Study area

Study design

Study population

Sampling technique

Eligibility criteria

Study variables

Data processing and analysis

Ethical clearance

Dissemination of the research findings

RESULTS

DISCUSSION

Conclusions

Recommendations

REFERENCES

LITERATURE REVIEW

ABBREVIATIONS

DEFINITION OF TERMS

DEDICATION

ACKNOWLEDGEMENTS