骨显像剂Tc-PIDP、Tc-EMIDP的合成及生物学性质研究

摘要

含咪唑环的双膦酸盐具有很高的亲骨性，典型的例证是广泛用于治疗肿瘤引起的高钙血症、骨转移和骨质疏松症等方面疾病的唑来膦酸。我们自行设计合成了唑来膦酸的衍生物1-羟基-2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸(PIDP)、1-羟基-2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸(EMIDP)，它们均为新化合物，并用99m锝(99ICm)标记PIDP、EMIDP制备得99Tcm-PIDP和99Tcm-EMIDP，进行骨显像，以探索99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP作为新型骨显像剂的可能性。这些工作国内外未见其报道。
　　 分别以2-丙基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑为原料，通过三步反应合成了目标产物PIDP、EMIDP。以氯化亚锡为还原剂制备了99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP，并研究了99TcmO4-浓度、SnCl2-2H2O用量、配体PIDP、EMIDP的用量以及溶液pH值对99Tcm-PIDP、99Tc-EMIDP放化纯和标记率的影响。对99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP进行了生物学性质研究，包括小鼠生物分布、血浆蛋白结合率、脂分配系数和骨显像等，并与99Tcm-MDP、99Tcm-ZL进行了比较。
　　 目标产物及中间体均通过元素分析、红外、质谱及核磁共振氢谱确认结构。用99Tcm成功标记PIDP、EMIDP制备得到99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP。99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP的血浆蛋白结合率分别为22.78%和23.16%，脂分配系数pH7.0时分别为0.012和0.0048，pH7.4时分别为0，016和0.0061。小鼠体内生物分布表明，静脉注射后30min后，骨摄取分别达8.47%ID/g和7.82%ID/g，αm骨/肌分别达到21.23和22.56，αm骨/血分别达到5.80和5.39；兔骨显像表明，2h可获得清晰的骨显像图。99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP与99Tcm-MDP、99Tcm-ZL相比，显像效果明显优于99Tcm-ZL，与99Tcm-MDP相当，99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP有待进一步研究，有望成为新型骨显像剂。

目录

文摘

英文文摘

声明

第1章绪论

1.1 简介

1.2 放射性核素骨显像原理

1.3 放射性核素及骨显像剂的选择

1.4 骨显像剂药物发展及研究趋势

1.5 双膦酸盐类药物发展及临床应用

1.6 双膦酸盐类药物合成概述

1.6.1 第一代双膦酸盐类药物的合成

1.6.2 第二代双膦酸盐类药物的合成

1.6.3 第三代双膦酸盐类药物的合成

1.7 立题依据及研究内容

1.7.1 立题依据

1.7.2 研究内容

第2章 PIDP、EMIDP双膦酸的合成及结构表征

2.1 引言

2.2 试剂与仪器

2.2.1 试剂

2.2.2 仪器

2.3 实验方法

2.3.1 PIDP的合成

2.3.2 EMIDP的合成

2.4 中间体及最终产物结构表征

2.4.1 2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)乙酸(4)的表征

2.4.2 1-羟基-2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸(1)(PIDP)的表征

2.4.3 2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸(8)的表征

2.4.4 1-羟基-2-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸(5)(EMIDP)的表征

2.5 PIDP和EMIDP双膦酸高效液相色谱分析

2.5.1 PIDP高效液相色谱分析

2.5.2 EMIDP高效液相色谱分析

2.6 本章小结

第3章 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP的制备

3.1 引言

3.2 试剂及仪器

3.2.1 试剂

3.2.2 仪器

3.3 实验方法

3.3.1 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP的制备

3.3.2 放射化学纯度和标记率的测定

3.3.3 标记条件对放射化学纯度和标记率的影响

3.3.4 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP体外稳定性的测定

3.4 实验结果与讨论

3.4.1 放射化学纯度的测定

3.4.2 99 TcmO4-浓度对放射化学纯度和标记率的影响

3.4.3 pH值对放射化学纯度和标记率的影响

3.4.4 SnCl2·2H2O用量对放射化学纯度和标记率的影响

3.4.5 配体用量对放射化学纯度和标记率的影响

3.4.6 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP的体外稳定性

3.5 本章小结

第4章 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP生物学性质研究

4.1 引言

4.2 实验材料及仪器

4.2.1 实验材料

4.2.2 仪器

4.3 实验方法

4.3.1 小鼠体内分布

4.3.2 药代动力学方程及各参数

4.3.3 血浆蛋白结合率

4.3.4 脂分配系数

4.3.5 兔骨显像

4.4 结果与讨论

4.4.1 小鼠体内分布

4.4.2 药代动力学方程及各参数

4.4.3 血浆蛋白结合率

4.4.4 脂分配系数

4.4.5 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP兔骨显像

4.5 本章小结

第5章 99Tcm-PIDP、99Tcm-EMIDP与其他骨显像剂比较

5.1 引言

5.2 生物学性质比较

5.2.1 小鼠体内分布比较

5.2.2 血浆蛋白结合率比较

5.2.3 脂分配系数比较

5.2.4 兔骨显像比较

5.3 本章小结

第6章 总结

致谢

参考文献

附录：作者在攻读硕士学位期间发表的论文