高安慰剂效应下富集设计的样本量比较及其分析方法的研究

摘要

目的：近年来高安慰剂效应已成为导致部分临床试验失败的重要原因之一.除了在最普遍的抗精神类药物的临床试验中,其他例如治疗疼痛障碍、功能性肠病的药物临床试验中也出现了该问题.有学者提出了加入安慰剂导入期、序贯安慰剂平行对照设计、双向富集设计和序贯富集设计等策略来解决高安慰剂效应的问题.针对这些设计,依据不同类型的结局变量,人们也提出了不同的统计方法来进行分析.本文旨在比较几种设计在样本量估计上的优劣,同时综合评价几种分析方法在达到足够检验效能和控制Ⅰ类错误上作用. 方法：首先,本文比较了序贯安慰剂平行对照设计(SPCD,sequential parallel comparison design)、双向富集设计(TED,two-way enriched design)和序贯富集设计(SED,sequential enriched design)三种设计方法在不同参数设置条件下所得到的检验效能或是需要的样本量,针对连续性结局变量,相应的分析方法是两阶段疗效加权的方法,计算检验效能时根据具体情况,参数设置分为了三种情境;针对二分类结局变量,相应的分析方法采用的是得分检验法,样本量估计分为了两阶段疗效不同和两阶段疗效相同两种情况.其次,文章比较了应用于该类设计的几种分析方法在检验效能和控制一类错误上的区别,对于连续性结局变量,分析方法有似不相关回归、最小二乘法和重复测量混合效应模型;对于二分类结局变量,分析方法有加权z检验法和得分检验法.最后,文章应用一个实例来帮助研究者指导应用该类设计. 结果：首先是多种富集设计的样本量比较,针对连续性结局变量时,情境一的第Ⅰ阶段和第Ⅱ阶段的疗效设置为相等,固定样本量情况下,SPCD的检验效能明显小于TED和SED.SPCD、TED和SED分别在(b,w)取(0.65,0.54)、(0.50,0.45)、(0.35,0.54)时检验效能达到最大,分别为61.47%、72.87%和77.10%.针对二分类结局变量,假定两阶段疗效不同时,当r2或r3小于1时,几种设计需要的样本量都很大,并且随着r2或r3的增加,需要的样本量急剧下降,随后基本维持在稳定水平(r2>2),三种设计需要的样本量的大小关系为SED>TED>SPCD.假定两阶段疗效相同时,随着b的增加,SPCD和TED的样本量都经历了先下降再升高的过程,开始阶段三种设计的样本量关系为SPCD>TED>SED,后半部分的样本量关系大致为SED>SPCD>TED. 其次是几种分析方法的检验效能和一类错误的比较,对于连续性结局变量,在不同参数设置条件下,LS和SUR法分析得到的检验效能几乎一致,而MMRM相比于这两种方法得到的检验效能略高.当第I阶段和第II阶段的实际疗效δ1、δ3设置得较大时(0.3SD1、0.5SD1),随着缺失比例的升高,三种方法的检验效能整体上呈现下降的趋势.而当该参数设置得较小时(0.1SD1),缺失比例和检验效能的关系却呈现相反的趋势.对于二分类结局变量,当两阶段的两组间疗效差值设置为相同时,两种方法的检验效能基本相似.而当第Ⅱ阶段的疗效差值明显优于第Ⅰ阶段时,得分检验法在把握度上的优势更为明显 结论：准确估计到第Ⅰ、Ⅱ阶段两组间的疗效差值,那就能通过计算得到最佳的b和w的取值,但这在实际工作中是不现实的,根据研究,推荐将SPCD、TED和SED设计的b的取值分别定为2/3、1/2和1/3.对于连续性结局变量,相比于LS和SUR,MMRM的优势更为明显.对于二分类结局变量,两种方法差别不大,得分检验相比于z检验法优势更明显.如果要治疗危害较轻同时安慰剂效应明显的疾病,推荐使用SPCD;如果针对长期服用安慰剂不符合伦理学要求的疾病,推荐使用SED;如果试图从人群中筛选出对安慰剂或试验药应答效果较好的子人群,推荐使用TED.

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