氨基酸导向伪肽化合物的制备及抗肿瘤活性研究

摘要

为寻求新型高效的小分子先导结构，本文以肽骨架结构为基础，设计合成系列新型伪肽类小分子，考查其抗肿瘤活性，为开发新型小分子抗肿瘤药物先导提供一些基础数据，其具体结构通式如下:
　　1.基于天然源色胺的广泛药理活性，本文将色胺与氨基酸通过肽键进行连接，设计合成了22个包含色胺基团的伪肽类化合物。通过1H NMR、ESI-MS等手段对目标化合物的结构进行了结构表征，并针对肿瘤细胞（HepG2、Huh-7、A875）进行了抗增殖活性评估。结果表明，15个化合物对测试的肿瘤细胞均表现出显著的抑制活性，其中5个化合物对三种肿瘤细胞的抑制活性均优于阳性对照物5-Fu。对于肝癌细胞HepG2，化合物Ⅰ-1c的抗增殖活性最好，IC50值为8.81μg/mL;化合物Ⅰ-1h抗黑色素瘤细胞A875增殖的IC5o为7.48μg/mL，而对肝癌细胞Huh-7的IC5o值低至3.02μg/mL。除此之外，通过对5-FU有抗性的人类肝癌细胞（BEL-7402）的抗增殖活性的测试，发现所测大多数化合物表现出非常好的抗增殖活性(IC50＜14μg/mL)，特别是化合物Ⅰ-1h其IC50值仅为4.88μg/mL，具有进一步研究的前景。
　　2.甾醇类化合物是广泛存在于生物体内的一种重要的天然活性物质，其具有很好的药用活性，因此我们将甾醇与氨基酸进行药效团杂化，设计合成了25个包含甾醇结构单元的伪肽类化合物，并对其进行了结构表征。初步抗肿瘤活性试验表明，23个化合物对三种肿瘤细胞(HepG2、A549、A875)均表现出显著的抑制活性(IC50＜19μg/mL)，其中11个化合物的活性均优于5-Fu。尤其是化合物Ⅱ-1k和Ⅱ-1i对抗三种肿瘤细胞增殖的IC50均小于7.5μg/mL。通过annexinⅤ-FITC实验，对化合物Ⅱ-1k抗肿瘤机制进行了初步探究，结果表明其诱导HepG2细胞系的死亡是通过早期凋亡来实现。

目录

声明

摘要

缩略语表

第一章 前言

1．1 引言

1．2 氨基酸类化合物的应用

1．3 伪肽类化合物的研究进展

1．4 吲哚类化合物的研究进展

1．4．1 吲哚类化合物的概述

1．4．2 吲哚及其衍生物在医药方面的应用

1．4．3 吲哚及其衍生物在其它方面的应用

1．5 脱氢表雄酮及其在医药中间体中的应用

1．5．1 脱氢表雄酮的结构

1．5．2 脱氢表雄酮及其衍生物的生理活性

1．6 本课题的设计思想及目的

第二章 氨基酸导向的吲哚类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 实验仪器

2．2．2 实验试剂

2．2．3 目标化合物的合成

2．3 结果与讨论

2．3．1 氨基保护条件优化

2．3．2 目标化合物的波谱性质及解析

2．3．3 抗肿瘤活性试验结果与分析

2．4 小结

第三章 氨基酸导向的甾体类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 实验仪器

3．2．2 实验试剂

3．2．3 目标化合物的合成

3．3 结果与讨论

3．3．1 反应条件优化

3．3．2 目标化合物的波谱性质及解析

3．3．3 抗肿瘤活性试验结果与分析

3．4 小结

全文总结

参考文献

附录

硕士期间发表的论文、科研成果等

致谢