p53依赖性和非依赖性信号通路在邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯致肝细胞凋亡中的调控机制

摘要

邻苯二甲酸二己酯是塑料工业中使用最广泛的一类增塑剂,由于DEHP在塑料中以非共价键形式存在,并可随着使用时间的推移而不断释放至大气、土壤和水体中,人体可通过呼吸道、消化道和皮肤多途径持续地暴露于环境中的DEHP。为此,DEHP的潜在健康危害已倍受国内外学者的关注。
　　研究表明,进入机体的DEHP很快被代谢为活性中间产物―邻苯二甲酸单酯,产生肝脏毒性、肾脏毒性和生殖发育毒性等。体外研究显示,MEHP可致多种细胞的凋亡,但尚不了解其分子调控机制。
　　MEHP是过氧化物酶体增殖物,它可经氧化物酶体增殖物激活受体介导肝毒性。但是,MEHP致肝毒性的调控机制并非完全依赖PPAR途径,可能与孕烷X受体有一定的关联。
　　细胞凋亡是外环境刺激或死亡信号所触发的细胞主动死亡过程,该过程受多个基因的调控,其中抑癌基因p53发挥主要调控作用。活化p53通过转录调控下游凋亡基因,如bax、bcl-2和puma等激活线粒体凋亡通路引起细胞凋亡。研究发现,在MEHP引起的生殖细胞凋亡过程中有p53蛋白的高表达。但是,细胞凋亡并非仅受p53介导的细胞信号通路的调控,p53非依赖信号通路,如c-Jun氨基末端激酶-促分裂素原活化蛋白激酶途径和Fas/FasL途径等也可参与其调控。不过迄今仍不清楚在MEHP致肝细胞凋亡中p53依赖性和非依赖性信号通路是否参与了调控。
　　基于此,本研究拟用MEHP处理人胚肝细胞L02和人肝癌细胞HepG2来研究MEHP致肝细胞毒性和氧化损伤变化,以及p53介导的线粒体通路在MEHP致肝细胞凋亡中的调控机制,并探索性研究Fas/FasL在p53非依赖性信号通路调控MEHP致肝细胞凋亡中的作用,旨在为后续深入研究MEHP致肝细胞毒性的分子机制提供科学依据。

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前 言

第一部分MEHP致人肝细胞氧化性DNA损伤和细胞凋亡的研究

一、材料和方法

二、结果

三、讨论

第二部分p53介导线粒体通路在MEHP致肝细胞凋亡中的调控作用

一、材料和方法

二、结果

三、讨论

第三部分Fas/FasL在p53非依赖性信号通路调控MEHP致肝细胞凋亡中的作用

一、材料和方法

二、结果

三、讨论

小 结

本研究的不足之处：

参考文献

综 述

一、MEHP对不同细胞凋亡的影响

二、MEHP致细胞凋亡的机制

参考文献

博士在读期间参与的科研项目

博士在读期间发表论文

致谢