靶向HER3的CAR-T细胞对乳腺癌的杀伤作用

摘要

近年来,嵌合抗原受体基因修饰的T淋巴细胞(CAR-T cells)逐渐成为抗肿瘤免疫治疗的有力工具.机体内存在一类能够结合肿瘤细胞表面特异性受体的配体分子,与针对肿瘤表面抗原的单链抗体相比,这类配体识别肿瘤的效率高,且免疫原性低.在乳腺癌细胞中，人表皮生长因子受体2（HER2）通过与同家族的HER3/HER4等形成异源二聚体，传递促进细胞恶性表型的信号。Heregulin（HRG）是一种能够特异识别和结合HER3/HER4的内源性配体。构建了基于HRG1β的CAR分子，通过修饰正常人外周血T细胞获得CAR-T细胞。结果显示，这类细胞可以特异性地识别和杀伤HER3/HER4高表达的人乳腺癌SK-BR-3和BT-474细胞，并分泌IFN-γ和IL-2等细胞因子。对于不表达HER3/HER4的正常细胞和乳腺癌MDA-MB-468细胞，上述CAR-T细胞不具杀伤作用。体内研究发现，上述CAR-T细胞能够显著抑制SK-BR-3裸鼠移植瘤的生长，免疫组化检测到大量CD3阳性T细胞在肿瘤组织浸润。这一研究表明，以HRG1β为肿瘤识别组件的CAR-T细胞可以有效抑制HER3/HER4高表达的乳腺癌，并有望为HER2阳性乳腺癌的免疫治疗和克服靶向治疗耐药提供新的策略。