炎症微环境与干细胞功能异常

摘要

微环境，如炎症等，所致干细胞功能异常是多种退行性疾病发生的重要原因。近年来，表观遗传调控在干细胞自我更新、多向分化和行使功能中的作用越来越受到重视。但是，炎症微环境是否可通过表观遗传调控途径破坏干细胞介导的组织再生修复尚不清楚。我们团队通过对多种炎性疾病来源的间充质干细胞进行高通量筛查发现，多个调控DNA甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化的表观调控酶的表达水平均发生了显著改变。相应的，间充质干细胞内的表观遗传修饰水平也明显改变。经过一系列深入研究，我们阐明了炎症因子一方面通过调控组蛋白乙酰转移酶 GCN5 和 MORF，另一方面通过影响组蛋白去乙酰酶 HDAC的表达，降低干细胞内组蛋白乙酰化修饰水平，导致干细胞分化和再生修复能力下降。我们还发现炎症微环境可导致 EZH2 和 DNMT1 的表达，从而干扰正常的 DNA 和组蛋白甲基化修饰，导致干细胞分化异常。此外，我们还研发了基于小分子化合物、microRNA、慢病毒等的多种策略，通过靶向调控特定表观调控酶的表达或者活性，逆转炎症微环境对于干细胞的不良影响，促进组织再生修复，从而为深入理解和解决炎症疾病提出了新思路。