CYP2C9及OATP1B1基因多态性对氟伐他汀代谢转运影响的分子机制研究

摘要

目的:从分子水平综合分析CYP2C9及OATP1B1基因多态性对氟伐他汀转运代谢的影响.方法:通过构建CYP2C9*1、*3重组酶,研究氟伐他汀在不同基因型CYP2C9重组酶中体外酶促动力学分析,比较其酶促动力学参数;同时,通过构建OATP1B1*5、*1a和*15重组质粒模型,氟伐他汀在不同基因型OATP 1B1细胞中吸收转运实验,比较摄取动力学参数.结果: CYP2C9*1野生型对氟伐他汀的酶促动力学参数Km、Vmax及CLint值分别为8.96μM、11.20nmol/mir/pmolCYP、1.25ml/min/pmolCYP, CYP2C9*3突变型对氟伐他汀的酶促动力学参数Km、Vmax及CLint值分别为1.91μM、0.81nmol/min/pmolCYP、0.42ml/min/pmolCYP.OATP1B1*1a野生型对氟伐他汀的摄取动力学参数Km、Vmax及CLint值分别为17.46μM、6.32nmol/min/pmolCYP、0.36ml/min/pmolCYP;OATP1B1*5突变型对氟伐他汀的摄取动力学参数Km、Vmax及CLint值分别为12.35μM、3.27nmol/min/pmolCYP、0.26 ml/min/pmolCYP.结论:CYP2C9*3突变型对氟伐他汀的代谢能力较CYP2C9*1野生型明显减弱;OATP1B1*5突变型对氟伐他汀的转运活性较OATP1B1*1a野生型明显降低.因此临床上应用氟伐他汀治疗时,须高度关注由CYP2C9和OATP 1B1基因多态性带来的安全有效性隐患.