胎盘外泌体在妊娠合并糖尿病母体心脏功能损伤中的作用及机制

摘要

目的：糖尿病条件下孕产妇罹患心血管功能障碍的风险增加,但其发病机制尚不清楚.本研究拟探讨糖尿病条件下,胎盘外泌体对妊娠期母体心脏功能生理性调节作用及机制. 方法：通过链脲佐菌素(streptozotocin,STZ;每只50mg/kg,5days)低剂量腹腔注射诱导糖尿病C57BL/6雌鼠模型,在受孕后E16.5通过胎鼠超声评价孕鼠心功能.方法通过链脲佐菌素(streptozotocin,STZ;每只50mg/kg，5days)低剂量腹腔注射诱导糖尿病C57BL/6雌鼠模型，在受孕后E16.5通过胎鼠超声评价孕鼠心功能。提取正常及糖尿病孕鼠胎盘外泌体，通过电镜、粒径测量仪及组织特异性表面抗原标记对其进行分析鉴定；通过外泌体标记及示踪实验探讨外泌体在母体各脏器的分布；通过RNA-seq分析不同胎盘外泌体内的miRNA的表达差异。将正常孕鼠来源胎盘外泌体与糖尿病孕鼠胎盘外泌体分别经尾静脉注射分别注射糖尿病及正常雌鼠，通过超声心动图和组织学分析不同处理组小鼠的心脏功能，并通过组织学和qPCR分析脂肪炎症基因表达。 结果：与对照组相比，糖尿病孕鼠组心脏功能受损，脂肪组织炎症因子表达明显增多。正常及糖尿病条件下，胎盘均分泌大量外泌体。RNA-seq分析显示糖尿病孕鼠胎盘外泌体多个与免疫调节、血管生成相关的miRNA发生改变。外泌体示踪实验发现胎盘外泌体能够进入母体肝脏、脂肪组织等组织。正常胎盘外泌体可以显著抑制脂肪组织炎症因子表达，并改善心脏功能。相反，糖尿病胎盘外泌体上述功能异常。 结论：正常胎盘外泌体具有抑制脂肪炎症、改善心脏功能的作用；而糖尿病导致胎盘外泌体miRNA成分改变，特别是miRNAs丧失了对脂肪炎症的和心脏功能的调控功能，可能是妊娠合并糖尿病心脏损伤的重要机制。