降低原料药TF中杂质A的含量

摘要

"百川"QC小组主要是针对药品的质量研究问题开展技术攻关活动，为确保药品的质量安全，在手性药物研发时，必须对药物的异构体进行筛选。TF是药物手性筛选后的产物，其顺式构型是要制备合成的，因此，在制定生产工艺时必须严格控制其反式异构体杂质A的含量。根据现状调查及原因分析，小组成员讨论将本次活动的目标值设定为:(1)最佳反应条件，反应时间控制在36小时内，且在反应阶段将TF的含量控制在98.0099.00%，杂质A含量降低至0.15%以下。(2)经过合适的后处理方法及精制步骤，将TF的纯度提高至98.85-99.90%，杂质A含量降低至0.03%以下。按照SW1H的原则，溶剂与浓盐酸投料配比，反应时间控制在36小内，且在反应阶段将TF的含量控在98.00-99.00%，杂质A含量降低至0.15%以下。反应后处理，原料药TF的纯度提高至99.85-99.90%，杂质A含量降低至0.03%以下。rn 经过6-8月的组织实施，分别对原料、加料顺序、投料配比、反应时间、反应后处理等进行了验证，寻找出一条最佳工艺路线。即:将盐酸当量保持在0.5，甲醇量20倍时视为最佳投料条件;反应液在0.1mol/L的碳酸钾溶液中析晶为最佳后处理方法;5当量的1N盐酸，55℃反应17h进行精制，即达目标。在工艺革新的同时，车间的水、电、气等能源消耗较之前有了显著的降低，生产成本降低了25%左右，大大提高了产品的市场竞争力。